mRNA玩家涌入新冠流感疫苗市场,多家公司竞相开启“试运行”

在受疫情影响的全球大背景下,流感疫苗接种率达到了一个全新高度。

与此同时,多个国家、多家知名药企,纷纷“押宝”创新型流感疫苗的研发。包括Moderna辉瑞 / BioNTech、GSK/Curevac、赛诺菲 / Translate Bio 在内的多家知名外企,以及多家中国龙头药企,纷纷“试水”流感疫苗市场,探秘mRNA疫苗的未知技术领域。

赛诺菲和 Translate Bio的“率先变革”

早在 2018 年 6 月,赛诺菲(Sanofi)就宣布与 Translate Bio 达成合作,依托后者的 mRNA技术平台,研发出多款针对传染性疾病的 mRNA 疫苗。

依托于mRNA基因治疗技术,赛诺菲成功研发出针对囊性纤维化(CF)、原发性纤毛运动障碍(PCD)、肺动脉高压(PAH),以及一种未公布肝脏疾病的mRNA疫苗。其中,治疗囊性纤维化的疗法进展最为迅速,已进入 1、2 期临床试验

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面对新冠的“大流行”,公司随后又成功推出针对新冠的 mRNA疫苗,目前已开始临床试验。与此同时,在今年6月,赛诺菲和 Translate Bio 再度联手,开始了针对季节性流感的 mRNA 疫苗1 期临床试验,这也是目前全球首款进入临床试验的流感 mRNA 疫苗。

据悉,该临床试验将评估两种 mRNA 流感疫苗制剂,在多种剂量的使用情形下,所具备的安全性和免疫原性,以此评估对于18-49岁健康成年人,两种疫苗制剂应当给予的不同剂量水平,从而预防 A/H3N2 流感病毒导致的严重季节性流感。

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受流感 mRNA 疫苗进入临床的事件影响,该公司股价当日大涨超过10%。赛诺菲巴斯德全球研发主管Jean-François Toussaint对此认为,“这是评估季节性mRNA流感疫苗的首次临床试验,也是我们寻求下一代流感疫苗的一个激动人心的里程碑。我们都见证了在这次新冠肺炎疫情期间mRNA技术的前景,现在正期望能将这种前景扩大到年度疫苗的选择中。”

Translate Bio首席执行官Ronald Renaud对此则表示:“我们很高兴能与我们的合作伙伴赛诺菲巴斯德合作第二个mRNA疫苗项目。我们相信mRNA疫苗用于季节性流感的治疗是有多项技术优势的。”

Moderna一直在“抢占先机”

这不是mRNA疫苗第一次出现在公众视野。虽然赛诺菲和 Translate Bio的率先投入,将首支mRNA流感疫苗送往临床,但最早提出mRNA疫苗研发思路的,却是成立于 2010 年的生物技术黑马Moderna。

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在今年1月,Moderna开启了三种流感mRNA疫苗研发管线,并制定了于今年将疫苗投入临床的计划。

7月7日, Moderna 宣布其已完成了季节性流感mRNA疫苗的1/2期临床试验,并完成了对第一位患者的给药计划。

虽然仅落后于赛诺菲和 Translate Bio短短一个月的时间,但用如此短的速度,完成了全球首例临床给药,对于MRNA疫苗的技术研发探索,Moderna也算交出了一份令人期许的答卷。

这款mRNA流感疫苗编号为mRNA-1010,旨在防控世界卫生组织名列的常见流感病毒株,并改进传统流感疫苗有效率普遍仅为40%-60%的预防效果,使疫苗预防流感的效率得以大幅提升。

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在疫苗的1/2期临床试验,公司招募了180名健康成年人来测试疫苗的安全性,以获悉患者的反应以及使用效果。

伴随公司在 mRNA 新冠疫苗领域取得的突破性进展,Moderna股价目前已超过230美元,总市值高达940亿美元。

Moderna首席执行官Stéphane Bancel对此表示:“我们预计,我们的季节性流感疫苗将成为我们未来呼吸道联合疫苗的重要组成部分,呼吸道联合疫苗是我们整体mRNA疫苗战略的重要支柱。我们的愿景是开发一种mRNA联合疫苗,这样人们每年秋天都可以接种一针,以高效预防呼吸道病毒性疾病的发生。”

辉瑞和BioNTech的“步步紧随”

伴随几大生物科技巨头的陆续“出圈”,美国制药业巨头辉瑞(Pfizer)终于也“坐不住”了,其与BioNTech的合作也火速拉开了帷幕。

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2021年9月27日,辉瑞(Pfizer)宣布两家公司合作的单剂量四价mRNA流感疫苗1期临床试验已经启动,并顺利完成首批参试者给药

该试验旨在评估单剂量四价mRNA疫苗在65-85 岁健康成人中的安全性、耐受性和免疫原性。这也是辉瑞公司基于mRNA技术预防多种呼吸道病毒感染过程中,推出的首个应用mRNA技术治疗流感的项目

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相比于肿瘤和遗传疾病的治疗,将mRNA与流感“结合”是辉瑞公司的一大全新举措。辉瑞公司高级副总裁兼疫苗研发主管Kathrin U. Jansen博士对此认为:“自2018年以来,基于我们对传染病的深刻理解,以及我们在新型疫苗技术的研发、实施的丰富经验,我们一直在努力开发一种潜在的mRNA流感疫苗。”

“COVID-19大流行是mRNA技术的巨大科学机遇。我们认为,流感仍然是一个需要疫苗的领域,流感疫苗应该可以在任何季节具备高效的防御效果。我们相信mRNA技术是应对这一挑战、改变全球卫生状况的理想技术。”

“毁誉参半”的mRNA流感疫苗

为什么海外科技“大厂”如此热衷mRNA疫苗?

与流感灭活疫苗不同,mRNA 疫苗选取将编码某种病毒抗原蛋白的 mRNA 直接导入到动物的体细胞内,并通过宿主细胞的翻译系统合成相应抗原蛋白,进而诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答,以达到预防和治疗病毒感染的目的。

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运用此种技术方式合成的mRNA 流感疫苗,自研发起就与生俱来它褒贬不一、毁誉参半的“社会地位”。

优势方面,它可通过快速迭代,应变病毒的多种变异。相比于传统疫苗技术路线,mRNA疫苗研发时间大大缩短、研发成本大大降低、响应特别迅速,因此吸引了海外大量制药公司参与研发。

2020年11月,第八届年度mRNA医疗保健会议(International mRNA Health Cinference)上,海外专家们针对mRNA疫苗的临床前研究数据结果,论证了mRNA疫苗的安全性和免疫原性,使这种疫苗展现出了充满希望的非凡前景。

2020年底,美国食品和药物管理局(FDA)正式批准款mRNA疫苗用于预防新冠肺炎(COVID-19),mRNA疫苗在防治呼吸系统疾病领域,开始以极为惊人的速度迅速发展。

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Moderna首席执行官Stéphane Bancel 就曾公开表示对mRNA疫苗的热切信心,“我们认为,mRNA疫苗的优势包括能够结合不同抗原以抵御多种病毒,以及能够快速应对呼吸道病毒的进化,例如流感、SARS-CoV-2和RSV。”

“mRNA疫苗在预防季节性流感上具备许多优势,目前大规模新冠mRNA应用已证实了mRNA的强大能力和高安全性,mRNA的快速反应能力能在季节性流感的短时间窗口内,实现特异性免疫反应,而且mRNA适合大规模快速生产和部署。”

然而,相比于支持派的“无限看好”,mRNA疫苗在中国国内以及部分保守科学人士眼中,却并未如预期一般激起汹涌磅礴的水花。

从mRNA疫苗陆续进入I期临床试验开始,国产疫苗与进口疫苗的安全性就一直是国内人民与专家争论的焦点。

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一些专家认为,“国产疫苗采用的是经典灭活疫苗工艺,虽然病毒并无感染性,但理论上存在接种疫苗后产生的抗体较弱,在接触病毒时无法将病毒杀死,反而增强病毒侵染细胞能力的可能。相比于国产疫苗,进口疫苗采用的是最新的mRNA技术,由于同时产生细胞及体液免疫,所以抗体水平更高。另外mRNA疫苗不需要进入人体的基因组即可诱发抗体蛋白合成,所以理论上更为安全可靠。

站在这种立场,国内5家生物技术公司陆续布局mRNA技术研发,其中以艾博生物(沃森合作,康华生物参与A轮)进度最快,已在国外启动三期临床;深信生物(智飞生物入股)、蓝鹊生物、丽凡达(丽珠集团是第三大股东)、上海斯微生物(西藏药业合作)四家公司紧随其后。

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但除却认同的呼声外,反对的声音也同样不少。仍有许多专家对mRNA疫苗持怀疑态度,其理由是“mRNA疫苗技术属于新兴技术,目前来说市面上没有任何一种疫苗是经过此技术上市的,所以其持续时间以及远期对人体的影响尚不十分明确。”

Moderna 疫苗部门前总裁 Michael Watson 也公开对mRNA疫苗安全性和耐受性感到担忧,称其对耐受性研究结果并不乐观,“一方面,早期试验数据表明 mRNA 的流感疫苗的治疗指数可能很窄;另一方面,增加抗原靶点可能需要更高的疫苗总剂量,这可能会引发更严重的不良反应。”

从持有这些观点的专家角度来看,我国目前现已批准上市的流感灭活疫苗免疫原性较高、副作用小,似乎更适合本土人民统一接种。

mRNA疫苗与新冠的“未来”

一边是扑朔迷离的疫苗动向,一边是持续许久的疫情现状。力图洞悉mRNA疫苗的后续发展,许多投资者尝试将其与疫情的走势结合考虑。

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据海外网报道的最新消息,世界卫生组织已经给出了新冠疫情的结束时间:“新冠大流行将于2022年年初结束。” 世界卫生组织欧洲区域办事处主任汉斯•克鲁格也曾公开预测,“最坏的情况已经过去,比起2020年新冠病毒刚开始传播时,世界对新冠病毒的了解将更全面。”

在国内,复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏与中国工程院院士张伯礼也对疫情的缓解表达了乐观的态度。中国工程院院士张伯礼接受采访时公开表示:“综合分析,今年整体的疫情防控形势都会平稳趋好,目前国际疫情稳步趋缓,国内已经实现了常态。疫情拐点即将到来。” 上海复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏则表示:“对于未来,大家一定要相信,我国和世界的科技正在迅速发展,彻底免除病毒困扰只是时间问题,而且可能不会太过长久。”

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显而易见,全球对“破冰”新冠疫情都表示出了极高的信心。

在新冠得以彻底控制的未来,mRNA流感疫苗又将何去何从?香港病毒学家金冬雁对此这样认为:

目前大家普遍观点是新冠病毒未来会流感化的概率很大。理论上,mRNA 流感疫苗是一个非常好的设想,也是应有之义。整体来看,mRNA 疫苗应用于流感病毒,前途是光明的,道路是曲折的。毕竟无论是活疫苗还是灭活流感疫苗技术已经相当成熟,所以 mRNA 疫苗要占一席之地,还有很长的一段路要走。”

“我相信,mRNA 流感疫苗是一个重要的研究方向,如果要真正推向应用,国内公司首先需要提出具体的应对方案,其中包括递送问题。‘临渊羡鱼,不如退而结网’,现阶段国内整个领域更需要加强投入,尤其是增加 mRNA 技术的基础研究,打好基础的同时也要补齐短板。”

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一切新兴技术的“牛刀小试”,都免不了试错的成本和前行的挫折。

mRNA疫苗的未来之路,或许会伴随新冠疫情的成功防治绽放同等夺目光彩。而在这之前,各国科研人员敢于“逆行”的无穷勇气,全球人民对抗病毒的统一决心,都将助力我们尽快地走向那些更高科技、更具看点的更美明天。

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