《自然》子刊:发现新的延寿“开关”!

自古以来就有皇帝、圣人炼丹制药以寻求长生不老之道的历史传统。而随着经济水平的发展,平均预期寿命不断提高,人口老龄化及衰老的问题越来越突出,因此不论是科学家还是普罗大众,都希望寻找一方良药来减缓衰老甚至延长寿命。

近期,来自葡萄牙波尔图大学的Elsa Logarinho团队找到了一方良药——转录因子FOXM1并通过小鼠体内实验证实它具有减缓衰老,延长寿命的作用。在自然衰老小鼠中,提高FOXM1表达可显著延长中位寿命28%和最大寿命29%,也减缓了衰老相关的体重下降!

这项研究成果近期发表在顶级衰老研究期刊Nature Aging上[1],让我们一起来康康吧!

《自然》子刊:发现新的延寿“开关”!

论文首页截图

该课题组既往研究发现,在人皮肤成纤维细胞衰老相关的转录变化中约60%依赖于转录因子FOXM1[2],而FOXM1是一个关键的增殖相关转录因子,调控G2/M期基因的表达。在衰老研究领域,有一种观点认为,细胞增殖能力的丧失是细胞衰老的一个显著特征。这些证据都提示,FOXM1与衰老密切相关,那是否可以选择它作为治疗靶点呢?

在该课题组既往研究中,他们在HGPSHutchinson–Gilford progeria syndrome,早老症)患者来源的成纤维细胞中过表达FOXM1N端截短型形式(简称FOXM1-dNdK),增强了细胞的增殖能力,同时延缓了细胞过早衰老的发生。这一部分体外的结果已于2018年在Nature Communications上发表[2]。

注:HGPS,早老症,一种早发而严重的过早老化性疾病,它是由于编码A/C型核纤层蛋白的LMNA基因发生点突变而引起。因为HGPS由已知基因突变引起,研究者很容易构建相应的小鼠模型。且因为正常衰老进程是一个很缓慢的过程(即使在小鼠,通常也需要2-3年),而HGPS大大加速了衰老的进程,因此在衰老研究中常选择HGPS小鼠或人的细胞样本作为衰老研究模型。

既然体外有疗效,那体内效果如何?为了回答这个问题,研究者采用了自然衰老小鼠和HGPS小鼠[3](LmnaG609G/G609G,简称LAKI)来进行研究,在这两种小鼠中过表达FOXM1来分别观察在生理性衰老和病理性衰老中是否可以产生抗衰疗效。

首先,研究者构建了一个转基因小鼠,简称为LAKI-Foxm1,这个小鼠具备HGPS表型,同时可以通过多西环素(dox)诱导的方式过表达截短的FOXM1。研究者利用该小鼠的耳真皮成纤维细胞,在体外测试了短期过表达FOXM1-dNdK的效率和细胞衰老表型的变化。(这一部分实验和他们在Nature Communications中的实验一样,只不过这里把HGPS患者的成纤维细胞换成了LAKI-Foxm1小鼠的成纤维细胞。)

结果显示该系统可将FOXM1过表达5-10倍,包括细胞增殖(Ki67)、DNA损伤(γH2AX)、细胞衰老经典marker(SA-β-gal)、异染色质相关的表观marker(H3K9me3/H4K20me3)、核膜完整性和核面积等指标均显示过表达FOXM1可以减轻细胞衰老表型

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在小鼠成纤维细胞中过表达FOXM1可以减轻细胞衰老表型

上述只是短期过表达后即刻检测的结果,那改善的细胞衰老获益在撤除FOXM1过表达后能否维持呢?为此,研究者测试了一个循环诱导方案,在来自LAKI-Foxm1小鼠的成纤维细胞中先给予4天的dox处理,然后撤除dox,在撤除的2天和5天后评估细胞表型。

结果显示即使撤除FOXM1过表达5天后,虽然衰老表型有一定的积累,但仍能够较好的维持先前4天过表达FOXM1对细胞衰老表型的改善,与未处理的成纤维细胞差异显著。更让人振奋的是,在撤除dox 5天后再次给予dox过表达FOXM1能够进一步阻止衰老表型的再积累。

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过表达FOXM1的抗衰获益具有维持效应

以上证明了该小鼠模型系统可以有效运行,且摸索出了一套循环过表达方案。接下来作者想先看看FOXM1对病理性衰老小鼠是否有治疗作用,他们共设置LAKI-Foxm1、LAKI、WT三组小鼠,根据体外结果采用“给3天dox停4天”的策略诱导FOXM1过表达。

研究者想先看看这个潜在治疗方式是否对病理性衰老有预防作用,而不是逆转作用(早期干预相较晚期逆转可能更易获得治疗阳性结果),因此研究者选用了从4周龄小鼠开始持续上述给dox的策略12周至小鼠16周龄来观察。

结果显示,LAKI对照组相比,dox饮食下的LAKI-Foxm1小鼠的中位寿命和最大寿命延长了约25%(中位,18.1周 vs 14.4周;最大,21.9周 vs 17.7周),且HGPS小鼠中出现的体重下降和生长发育迟缓也在治疗后得以改善。值得注意的是,dox处理的LAKI-Foxm1小鼠的尸检分析并未显示任何增生组织生长的明显迹象,说明具有一定安全性(至少没有长出肉眼可见的瘤子)。

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LAKI(HGPS)小鼠中过表达FOXM1能够延长小鼠寿命

此外,研究者还利用各种表型检测手段,如3D-micro-CT和小动物超声,检测HGPS小鼠的早衰症表型如骨骼缺陷、脂肪代谢障碍(表现为脂肪堆积的减少)、心脏功能障碍是否得到治疗恢复。结果显示,颅面异常和脊柱后凸(驼背)得到显著改善,皮下脂肪堆积增加,心脏收缩功能和节律得到改善。

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病理性衰老小鼠中过表达FOXM1后驼背症状得到改善

综上所述,这些结果表明FOXM1在体内的过表达显著改善了早衰症的各种特征,包括致死性心功能障碍,延长了早衰症小鼠的寿命

接下来,研究者在组织层面(包括皮肤、脂肪、主动脉、骨骼)和分子水平进一步验证了FOXM1对病理性衰老表型的治疗改善效果。各组织在病理层面的衰老变化均有所改善。

重要的是,LAKI小鼠皮肤、性腺脂肪和主动脉中上调的几种衰老markerLAKI-foxm1小鼠中均恢复到WT水平

以上是在病理性衰老,也就是HGPS模型小鼠中得到的结果,然而病理性衰老并不能完全代表生理性衰老,从其发病机制可以看出病理性衰老主要是某一基因突变导致的,而自然衰老是全局性的广泛改变,二者存在本质区别。

因此,研究者想进一步探究FOXM1过表达是否可以改善自然衰老小鼠的衰老表型?

FOXM1作为一个重要的细胞周期转录因子,过表达确实会促进细胞增殖分裂,而长时间“循环”过表达时就不得不考虑其致癌性。且研究报道,癌症中高FOXM1水平与不良临床结局之间存在关联,因此,研究者对该方法的致瘤风险提出了质疑。首先得排除较大的风险,才能谈治疗效果~

碰巧的是,近期有证据揭示了FOXM1的非转录端(N端)具有肿瘤抑制功能[4]。且研究者用88周龄Foxm1-dNdk老年小鼠的成纤维细胞(MAF)与4周龄MAF进行体外实验证实了FOXM1-dNdK诱导确实可逆转致瘤表型,但具体而言是通过上调内源性Foxm1来起到作用,siRNA干扰内源性Foxm1后致瘤表型恢复证实了这一点。

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