《科学》:Y染色体让雄性更脆弱!科学家发现Y染色体丢失会促进心肌纤维化,与男性心血管疾病死亡风险升高31%有关

基因是生命的底层密码,特定基因的缺失有可能会导致严重的疾病,众病之王癌症也往往与某些基因突变有关。

一个基因的变化尚且对人体有如此关键的影响,那么一整条染色体“落跑”,又会怎样呢?

今日,《科学》杂志发表了一项重磅研究[1],研究者们发现,嵌合Y染色体丢失(mLOY)会改造小鼠血细胞、促进心肌纤维化,并引发一系列心血管系统疾病风险的增加。1.5万余名男性、11.5年随访数据结果也显示,男性外周白细胞Y染色体缺失在40%以上,与心血管疾病死亡风险升高31%有关

此前也有研究结果显示,Y染色体丢失与男性寿命较短、癌症风险更高有关

随便乱跑,Y染色体,你真的不乖!

《科学》:Y染色体让雄性更脆弱!科学家发现Y染色体丢失会促进心肌纤维化,与男性心血管疾病死亡风险升高31%有关

其实,Y染色体丢失(LOY并不是罕见事件,它是人类白细胞中最常见的合子后突变,70岁以上的老年人中,约40%的白细胞都搞丢了Y染色体[2]。当Y染色体丢失发生在成体干细胞中,就会以嵌合体(somatic)的方式继续“扩散”,即导致嵌合Y染色体丢失(mLOY)。

血细胞的Y染色体丢失与男性寿命较短、各种年龄相关疾病发病率升高有关,包括癌症、心血管疾病和阿尔茨海默病。但是这些研究并不能够说明二者之间存在明确的因果关系。

这就该我们的好朋友小白鼠出场了!

研究者们敲掉了小鼠造血干细胞中Y染色体的着丝粒,这就人工造成了嵌合Y染色体丢失的情况。

《科学》:Y染色体让雄性更脆弱!科学家发现Y染色体丢失会促进心肌纤维化,与男性心血管疾病死亡风险升高31%有关

成功“搞丢”Y染色体

初步来看小鼠表现基本正常,没有血液学的问题,体内大约49-81%的白细胞没有Y染色体,可维持约12个月,髓系细胞的Y染色体丢失情况要比B细胞和T细胞更严重,这和人类的情况是差不多的。

虽然乍一眼看去,丢Y小鼠并没有什么大问题,但是它们的寿命明显比兄弟们更短。进一步分析也发现,Y小鼠年龄相关的心肌病提前出现了,心肌纤维化面积增加、心脏舒张功能变差

此外,研究者们还发现Y小鼠的肺、肾都出现了加速的纤维化,认知能力也不如健康对照

《科学》:Y染色体让雄性更脆弱!科学家发现Y染色体丢失会促进心肌纤维化,与男性心血管疾病死亡风险升高31%有关

丢Y小鼠(红)寿命更短

那么为什么会这样呢?

研究者分析了丢Y小鼠的心肌免疫细胞群,发现一组巨噬细胞有点奇怪,它们表现出一种特殊的促进纤维化的表型,分泌TGFβ1,激活成纤维细胞或其他心肌细胞,加速纤维化。当使用药物抑制巨噬细胞募集,小鼠的心脏功能障碍就部分好转了。

直接使用抗TGFβ1抗体治疗丢Y小鼠,也能够部分逆转小鼠的心脏功能障碍

《科学》:Y染色体让雄性更脆弱!科学家发现Y染色体丢失会促进心肌纤维化,与男性心血管疾病死亡风险升高31%有关 抗TGFβ1抗体治疗能有效改善小鼠心功能障碍

这项研究还分析了UK BioBank的数据,平均随访了11.5年,具体计算了一下Y染色体丢失与各种心血管疾病死亡之间的关系。

由图可见,40%白细胞Y染色体丢失与全因死亡风险升高41%、心血管相关疾病死亡风险升高31%有关,尤其值得注意的是高血压性心脏病死亡,风险竟然升高了248%。

《科学》:Y染色体让雄性更脆弱!科学家发现Y染色体丢失会促进心肌纤维化,与男性心血管疾病死亡风险升高31%有关

Y染色体丢失与心血管疾病死亡之间的相关性

此前,科学家们一直认为Y染色体功能有限,除了决定性别之外几乎没有其他作用。不过,近些年来的一些发现说明,Y染色体和免疫系统之间存在着复杂的潜在联系

今天这项研究再次说明了Y染色体的重要性。心脏巨噬细胞Y染色体丢失会过度激活纤维化信号网络,导致心脏成纤维细胞增殖和活化、过度基质生成,并最终削弱心脏功能。

但我们不明白的问题还有很多。首先,Y染色体到底是如何“落跑”的?嵌合Y染色体丢失到底是造血系统特有的还是其他实体器官也存在呢?为何Y染色体丢失会导致TGFβ1分泌?

同样,这也是我们全面彻查Y染色体丢失、寻找新靶点、阻止乃至预防慢性疾病的关键机会。

参考资料:

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn3100

[2] D. J. Thompson et al., Nature 575, 652 (2019).

[3] https://www.science.org/doi/10.1126/science.add0839

来自: 奇点网

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