《自然》子刊:减肥有望“吃”出来!日本科学家发现口服Bw菌能改善肥胖和2型糖尿病

人类正在变得越来越胖!全球范围内,肥胖率在过去的四十年里增长了三倍,达到13%,目前超重(BMI≥25)和肥胖(BMI≥30)的人数超过了20亿[1]。肥胖给全身健康带来负面影响,大大增加罹患糖尿病等代谢相关疾病的风险。

减肥是个老生常谈的话题,禁食、运动和药物,各种减肥方法层出不穷,但多少瘦身男女依旧屡战屡败。行有不得,反求诸己。我们不妨低下头,透过自己肚子上的“游泳圈”,把目光聚焦在身体的深处──肠道。

人体肠道内寄生着约1000种微生物,这些微生物构成的肠道菌群与人体的营养、代谢和免疫息息相关。肠道菌群失调被认为是促成肥胖和2型糖尿病的一个关键因素,有研究发现和正常体重人士相比,肥胖人士的肠道菌群构成发生变化,提示某些肠道细菌与肥胖的关系非同一般[2]。

近日,日本国立生物医学创新、健康与营养研究所国泽纯教授领衔的团队,在人群队列中发现肠道细菌Bw(Blautia wexlerae),与肥胖和2型糖尿病呈负相关,体内外实验证实Bw菌能减重、抗炎和减轻胰岛素抵抗,机制探究发现Bw菌通过代谢产物重塑肠道环境。相关研究发表于《自然》子刊Nature communications上[3]。

《自然》子刊:减肥有望“吃”出来!日本科学家发现口服Bw菌能改善肥胖和2型糖尿病

论文截图

研究人员首先在一项人群队列研究,对217名成年受试者进行肠道菌群检测,并结合BMI和糖尿病患病情况,评估肠道菌群与肥胖或2型糖尿病的关系。多元回归分析显示,肠道菌群与BMI和2型糖尿病之间存在高度相关性。

进一步分析发现,相比于体重正常的健康人士,肥胖人士和2型糖尿病患者的肠道内有4属肠菌发生变化。巨球型菌属(Megasphaera)丰度增加,经黏液真杆菌属(Blautia)、丁酸球菌属(Butyricoccus)和普拉梭菌属(Faecalibacterium)丰度降低。

其中,Blautia是肠道核心菌属,包括Bw菌、Bs菌和Bg菌等几种肠道内丰富的细菌。既往研究发现肠道Blautia越丰富,内脏脂肪面积越小,而内脏脂肪面积是代谢疾病风险的肥胖标志物[4]。因此,Blautia成为体重和糖尿病相关肠菌的研究重点。

研究人员又招募了195名来自不同地区的参与者作为验证队列,检验Blautia与肥胖的关系,证实了肥胖人士肠道内Blautia丰度下降。

然后,研究人员分析了肠道中Blautia属肠菌的丰度,发现Bw菌在Blautia中占据主导地位,其相对丰度几乎等于Blautia的总体丰度。这些结果表明,Bw菌是体重相关肠菌,可能有效改善肥胖症和2型糖尿病。

《自然》子刊:减肥有望“吃”出来!日本科学家发现口服Bw菌能改善肥胖和2型糖尿病

人群队列中筛选肥胖和2型糖尿病(T2DM)相关肠菌获得Bw菌

在人群队列中筛选得到Bw菌后,研究人员随后在动物模型中进行了探究,把小鼠分为正常饮食组、高脂饮食组和高脂饮食同时口服Bw菌组。

和正常组相比,高脂饮食小鼠体重增加,内脏脂肪堆积,空腹血糖和胰岛素水平升高,糖耐量试验异常,出现胰岛素抵抗和内脏脂肪炎症,提示高脂饮食诱导肥胖和2型糖尿病。

而高脂喂养同时口服Bw菌,小鼠则体重增长减缓,脂肪积累降低,空腹血糖和胰岛素水平正常,对胰岛素敏感,脂肪内炎症细胞和促炎因子减少。这些结果表明,Bw菌能改善高脂饮食诱导的肥胖和糖尿病。

接着,研究人员解剖小鼠,对小鼠口服Bw菌后的代谢变化进行了探究,发现在脂肪、肌肉和肝脏组织中,琥珀酸盐含量显著升高。而琥珀酸盐能通过调节食欲、能量摄入和消耗及脂质氧化控制体重,是能量消耗的一个代谢标志[5],这提示Bw菌通过促进机体消耗能量减轻体重。

肥胖能诱导脂肪细胞产生促炎因子S100A8,激活巨噬细胞,进而诱发脂肪炎症引起糖尿病[6]。小鼠口服Bw菌后脂肪细胞炎性因子表达减少,促使研究人员对其机制也进行了研究。体外实验发现Bw菌的上清液处理脂肪细胞,使脂肪细胞S100A8表达降低,提示Bw菌通过产生的代谢产物降低脂肪细胞表达S100A8,从而抑制脂肪炎症减轻糖尿病。

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体内实验发现Bw菌能降低高脂饮食引起的肥胖和糖尿病

为了确定Bw菌控制肥胖和糖尿病的有效代谢产物,研究人员对Bw菌的代谢进行了通路分析,发现相比于其他的肠道核心肠菌,Bw菌的氨基酸代谢和碳水化合物代谢具有独特之处。

就氨基酸代谢而言,Bw菌大量产生S-腺苷蛋氨酸、乙酰胆碱和L-鸟氨酸。研究人员分别使用这三种物质处理脂肪细胞,发现它们能以剂量依赖的方式减少甘油三脂的积累,其中,S-腺苷蛋氨酸还抑制了S100A8的表达,表明这些化合物具有调节脂代谢和抗炎的作用,是Bw菌控制肥胖和糖尿病的效应代谢物。

就碳水化合物代谢而言,Bw菌胞内富含直链淀粉,并利用淀粉直接产生琥珀酸、乳酸和乙酸这三种短链脂肪酸。短链脂肪酸能经肠肝轴减少脂肪堆积和炎症反应,减轻胰岛素抵抗从而改善糖尿病[7]。

但研究人员注意到,小鼠在口服Bw菌后肠道内丙酸和丁酸这两种短链脂肪酸的浓度也增加了,而Bw菌并不能直接产生丙酸和丁酸,提示Bw菌促进了产丙酸和丁酸肠菌的增殖。肠道菌群分析显示,在添加Bw菌后,Akk菌(Akkermansia)、Rik菌(Rikenellaceae RC9)和But菌(Butyricoccus)等益生菌丰度增加,它们能以琥珀酸、乳酸或乙酸为底物,产生丙酸和丁酸。这些结果表明,Bw菌通过增加肠道内的短链脂肪酸和益生菌,改善肠道环境,抑制肥胖和糖尿病。

《自然》子刊:减肥有望“吃”出来!日本科学家发现口服Bw菌能改善肥胖和2型糖尿病

机制探究发现Bw菌通过代谢产物重塑肠道环境

综上所述,这项研究结合人群队列、动物实验和细胞实验,筛选并鉴定出一种新的与肥胖和2型糖尿病负相关的肠道益生菌──Bw菌。Bw菌凭借其独特的氨基酸和碳水化合物代谢产物,重塑肠道环境,从而减重、抗炎和减轻胰岛素抵抗,抑制肥胖和2型糖尿病。这些发现揭示了微生物代谢对宿主的独特调节途径,有望为代谢紊乱的防治提供新的策略。

踏破铁鞋无觅处,得来全不费功夫。随着人类对肠道菌群认知的不断加深,也许会有一天,减肥和防治糖尿病的重任,不再仅仅依靠人类“管住嘴迈开腿”,而是落在这些生活在肠道内和我们朝夕相伴的小可爱们。

参考文献:

[1] The Lancet Gastroenterology Hepatology. Obesity: another ongoing pandemic. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(6):411. doi:10.1016/S2468-1253(21)00143-6

[2] Gurung M, Li Z, You H, et al. Role of gut microbiota in type 2 diabetes pathophysiology. EBioMedicine. 2020;51:102590. doi:10.1016/j.ebiom.2019.11.051

[3] Hosomi K, Saito M, Park J, et al. Oral administration of Blautia wexlerae ameliorates obesity and type 2 diabetes via metabolic remodeling of the gut microbiota. Nat Commun. 2022;13(1):4477. Published 2022 Aug 18. doi:10.1038/s41467-022-32015-7

[4] Ozato N, Saito S, Yamaguchi T, et al. Blautia genus associated with visceral fat accumulation in adults 20-76 years of age. NPJ Biofilms Microbiomes. 2019;5(1):28. Published 2019 Oct 4. doi:10.1038/s41522-019-0101-x

[5] Canfora EE, Meex RCR, Venema K, Blaak EE. Gut microbial metabolites in obesity, NAFLD and T2DM. Nat Rev Endocrinol. 2019;15(5):261-273. doi:10.1038/s41574-019-0156-z

[6] Sekimoto R, Fukuda S, Maeda N, et al. Visualized macrophage dynamics and significance of S100A8 in obese fat. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(16):E2058-E2066. doi:10.1073/pnas.1409480112

[7] Zhang S, Zhao J, Xie F, et al. Dietary fiber-derived short-chain fatty acids: A potential therapeutic target to alleviate obesity-related nonalcoholic fatty liver disease. Obes Rev. 2021;22(11):e13316. doi:10.1111/obr.13316

来自: 生物谷

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