癌细胞也玩儿“套娃”!科学家发现,癌细胞可以钻进同类体内,用同伴当“装甲”躲避免疫细胞追杀

奇点糕小时候非常喜欢玩儿俄罗斯套娃,收集过好几套,拆来装去感觉很有趣,有时候拔开时还会发出“啵”的一声。除此之外,还爱往大娃娃里面藏各种小物件儿(如玻璃球、糖纸、芭比娃娃的鞋子),然后拿小娃娃去迷你过家家。

癌细胞也玩儿“套娃”!科学家发现,癌细胞可以钻进同类体内,用同伴当“装甲”躲避免疫细胞追杀

如今,因为其层层相套的特征,“套娃”在网络上甚至演变成一个梗,指一种“复读机”行为,例如经典句式:“你猜”、“你猜我猜不猜”、“你猜我猜不猜你猜不猜”、“你猜我猜不猜你猜不猜我猜不猜”……

今天,奇点糕要给大家介绍一种形式更为新奇的套娃——肿瘤细胞版套娃。

以色列特拉维夫大学的Yaron Carmi和他的同事们发现,当T细胞激活时,肿瘤细胞便会钻进其它肿瘤细胞里,短暂形成细胞套细胞(cell-in-cell)结构。

在这种情况下,多个肿瘤细胞嵌套在单层或多层细胞膜内,这些生物膜阻碍T细胞释放的毒性因子渗透进来,从而帮助肿瘤细胞逃避免疫治疗。一段时间后,肿瘤细胞又会恢复单个细胞结构,并保持免疫原性,导致癌症复发[1]。

文章于近日发表在eLife期刊上。

癌细胞也玩儿“套娃”!科学家发现,癌细胞可以钻进同类体内,用同伴当“装甲”躲避免疫细胞追杀

论文首页截图

免疫治疗是一种利用人体自身的免疫系统来对抗癌症的治疗策略,目前在多个癌种中已卓有成效,但是仍有许多患者对治疗响应不佳或者发生癌症复发。

癌细胞究竟是如何躲避免疫系统的追击呢?

已有的研究,大多将关注点放在肿瘤细胞的遗传学特征上,比如说天生“反骨”、自带耐药基因,或者丢失或下调肿瘤特异性抗原、让免疫细胞认不出自己等等。此次,Yaron Carmi和他的同事们则是破解了肿瘤细胞的物理“屏障”——细胞套细胞结构

话不多说,快来瞅瞅肿瘤细胞版套娃长啥样吧!

基于黑色素瘤小鼠模型(B16F10),研究者们发现,免疫治疗残留下来的肿瘤细胞中,大约有一半聚集在其它肿瘤细胞中,以细胞套细胞的结构存在

癌细胞也玩儿“套娃”!科学家发现,癌细胞可以钻进同类体内,用同伴当“装甲”躲避免疫细胞追杀

肿瘤细胞为了躲避免疫治疗,使劲往同胞身子里钻

在细胞套细胞结构中,包含多个肿瘤细胞核,每个核又由好几层单层细胞膜和皮层肌动蛋白所包裹。用透射电子显微镜可以观察到,胞质溶胶将每层细胞膜之间明显地分隔开,且包裹在内部的肿瘤细胞十分致密,好像被压实了一样

 

癌细胞也玩儿“套娃”!科学家发现,癌细胞可以钻进同类体内,用同伴当“装甲”躲避免疫细胞追杀

一群肿瘤细胞挤在一个肿瘤细胞里

随着时间的推移,这些抱团藏匿的肿瘤细胞又会散布成单个细胞,其形态特征、免疫原性与亲代细胞相似

那么,细胞套细胞结构是如何形成的呢?又是如何帮助肿瘤细胞从免疫治疗中逃脱的呢?

研究者们发现,肿瘤细胞的细胞套细胞结构主要是由活化的CD8+T细胞以及CD4+T细胞所诱导,而在免疫缺陷型小鼠身上不会观察到这种结构。当T细胞被特异性激活后,其细胞膜表面会分泌许多由多种蛋白质构成的颗粒,这些颗粒便是诱导细胞套细胞结构的关键。如果用从活化T细胞上分离下来的蛋白颗粒和肿瘤细胞共培养,即可观察到肿瘤细胞自发形成“套娃”结构。

癌细胞也玩儿“套娃”!科学家发现,癌细胞可以钻进同类体内,用同伴当“装甲”躲避免疫细胞追杀

T细胞活化后,膜表面出现由蛋白组成的颗粒状结构

分析结果显示,这些颗粒是由400多种蛋白组成,包括具有肿瘤杀伤性的颗粒酶。但要追问这些蛋白为啥以这种形式出现、具体都有啥用,研究者们表示这工作量超纲了,或许在未来会进行深入探索。

于是,当免疫治疗叫起T细胞去大开杀戒时,在T细胞膜表面的这些蛋白诱导下,肿瘤细胞便往“套娃”里一躲。

研究者们发现,由于细胞套细胞的层层加膜结构,导致免疫细胞分泌的毒性因子(穿孔素、颗粒酶B等)以及细胞毒性化合物都无法穿透。即使肿瘤特异性T细胞能够有效杀死外层的肿瘤细胞,但内部细胞仍然保持其结构完整性和活性

癌细胞也玩儿“套娃”!科学家发现,癌细胞可以钻进同类体内,用同伴当“装甲”躲避免疫细胞追杀

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