《自然·医学》:30岁之后,肺相关淋巴结就开始发黑了!

随着年龄的增长,呼吸系统疾病的发病率和严重程度也随之增加,特别是老年人更容易罹患肺部传染病和肿瘤性疾病。近年来,老年人新冠重症率和肺癌发生率更高也证实了这个观点[1-2]。

在人体衰老的过程中,免疫细胞和相关的功能介质也随之发生改变,导致机体适应性免疫应答降低、炎症增加和调节能力下降,从而损害抗感染免疫和抗肿瘤免疫[3]。作为与外界进行气体交换的器官,呼吸系统的免疫功能如何被环境污染物影响和损伤,目前还不是很清楚。

在呼吸系统感染中,肺相关淋巴结(LLNs)是针对病原体产生适应性免疫应答的重要场所[4]。抗原通过淋巴管进入LLNs,启动T细胞介导的细胞免疫应答和B细胞介导的体液免疫应答。虽然已有研究报道了人类淋巴结会随年龄的增长发生形态变化,然而环境暴露和年龄增加的双重效应,对于呼吸系统的免疫功能的影响还亟待深入分析。

近期,来自哥伦比亚大学的Donna L. Farber研究团队在Nature Medicine上发表了重要的研究成果[5]。通过分析84例器官捐赠者的淋巴结组织,他们发现,与年龄相关的LLNs免疫功能降低与吸入的环境污染颗粒积累有关

更重要的是,该研究证明,环境污染暴露和年龄增加的累积效应,可能通过直接影响免疫细胞和淋巴组织结构来损害肺部的免疫监测功能

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研究团队分析了这些无吸烟史(年龄在11岁至93岁之间)的器官捐赠者的淋巴结,他们发现肺相关淋巴结(LLNs)多呈黑色,而肠系膜淋巴结(MLNs)呈典型的米黄色

他们还注意到,来自儿童和青少年的LLNs基本上是米黄色的,而来自30岁以上捐赠者的LLNs开始呈现黑色,而且颜色随着年龄的增长而加深

通过对LLNs进行成像和定量分析,他们观察到发黑的LLNs中充满了环境污染颗粒,并且颗粒物质的含量随着年龄的增长而增加

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LLNs随着年龄的增长而积累颗粒物质

吞噬细胞在固有免疫中发挥重要的作用,是清除外来抗原的重要效应细胞,而淋巴结中的吞噬细胞主要包括巨噬细胞和树突状细胞。研究团队假设,淋巴结中的污染颗粒存在于吞噬细胞中。

通过对LLNs进行免疫荧光定位分析,他们发现颗粒主要包含在巨噬细胞(CD68+)中,而不是在树突状细胞(CD11c+HLADR+CD141+)中。

为了进一步研究污染颗粒是否被某些特定的巨噬细胞亚群吞噬,研究团队根据CD68(一种组织或迁移的巨噬细胞表达的清道夫受体)和CD169(一种组织驻留和被膜下巨噬细胞表达的唾液酸受体)的表达对LLNs中的巨噬细胞进行分群和定位。结果显示,大部分颗粒物质包含在T细胞区的CD68+CD169巨噬细胞(TCZMs)中,已有研究报道该亚群具有清除死亡细胞的作用[6]。

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LLN中含颗粒的CD68+CD169巨噬细胞亚群定位于T细胞区

为了研究LLNs中TCZMs在污染颗粒的存在下,是否会随着年龄的增加导致其激活、吞噬或转运能力的改变,他们利用流式细胞术对淋巴结中的巨噬细胞亚群进行谱系和标志物分析。

结果发现,LLNs中的巨噬细胞亚群的百分比随着年龄的增长而基本保持不变,但是其中的TCZMs的CD80和CD86(关键激活标志物)以及CD36(吞噬标志物)的表达随着年龄的增长而下降,而MLNs中却没有。这表明颗粒物质可能对LLNs中巨噬细胞功能有特定的影响

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LLNs中含颗粒的CD68+CD169巨噬细胞随着年龄的增长功能下降

进一步检测表明,LLNs中CD36表达随年龄的下降主要发生在含有颗粒物质的CD68+CD169巨噬细胞中

于是,为了评估环境来源的颗粒物质是否直接抑制了巨噬细胞的吞噬作用,研究团队利用THP-1(一种人巨噬细胞系)进行吞噬实验,结果发现与不含颗粒的THP-1细胞相比,含颗粒的THP-1细胞的吞噬率显著降低。这些结果表明,颗粒被摄取后会直接影响巨噬细胞的吞噬功能,而正常的吞噬功能对于清除和维持组织稳态是非常重要的

此外,与年轻捐赠者的LLNs相比,老年捐赠者LLNs的CD68+CD169巨噬细胞的Ki67(增殖标记物)表达显著降低,说明巨噬细胞的增殖能力也受损。但进一步分析结果表明,这一现象与是否存在颗粒无关。研究者们认为,随着年龄增加,巨噬细胞的增殖速度减慢导致其更加难以清除污染颗粒;相反,年轻的巨噬细胞在这方面更占优势,可能有助于更快地处理颗粒积累,减少颗粒带来的有害影响

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含颗粒的CD68+CD169巨噬细胞吞噬作用减弱

除了吞噬作用,巨噬细胞还可通过分泌多种促炎和调节性细胞因子及介质,来诱导关键的固有免疫应答[7]。为确定颗粒含量如何影响巨噬细胞源性细胞因子的产生,研究团队检测了所有成年捐赠者LLNs中含有和不含颗粒的CD68+CD169巨噬细胞的细胞因子表达

结果显示,在不同年龄阶段,与不含颗粒的巨噬细胞相比,含有颗粒的巨噬细胞的干扰素-α(IFN-α)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)产生频率都会降低;并且TNF-α和IFN-α表达还随着年龄的增长而显著增加。这说明,颗粒和年龄对于巨噬细胞功能来说,发挥着既独立又协同的作用

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