《科学》:改写教科书!科学家首次发现,人类大脑或存在第四层脑膜!

大脑表面自外向内具有3层脑膜结构——硬脑膜、蛛网膜和软脑膜,这是每个医学生学习大脑解剖的基础知识。

然而,这一基础知识或许到了该更新的时候了。

近日,来自罗切斯特大学医学中心的Maiken Nedergaard团队和哥本哈根大学的Kjeld Møllgård团队在小鼠和人类大脑中发现了第4层脑膜结构,并将其命名为蛛网膜下淋巴管样膜(SLYM),相关研究成果发表于《科学》杂志[1]。

SLYM位于蛛网膜与软脑膜之间,将蛛网膜下腔分为浅层和深层,并包裹着蛛网膜下腔内的血管,其形态和免疫表型类似于外周器官表面的间皮层。在功能上,SLYM不仅可起到润滑作用,在运动过程中减少大脑和头骨之间的摩擦,还可分隔并控制脑脊液在大脑表面的流动和物质的交换

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SLYM的解剖位置

此外,SLYM对大脑的免疫功能也起到重要作用,完整的SLYM可阻止外周免疫细胞随意进入脑内。同时,SLYM上有着自己的免疫细胞群体,通过与脑脊液的接触,监控脑内是否有炎症或感染的迹象。

总的来说,SLYM的发现对于进一步理解脑内代谢物质的清除和免疫功能具有十分重要的意义。

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论文首页截图

人类对大脑的探索始于对解剖的认识。

随着研究技术的进步,过去许多关于大脑的固有认知都被一一打破,如原本认为大脑内不存在淋巴系统,但Maiken Nedergaard团队在2012年发现的类淋巴系统[2](也叫做胶质淋巴通路),以及2015年脑膜淋巴管[3]的发现颠覆了这一认知。

该研究则来源于Kjeld Møllgård团队的一个猜想,即在外周脏器表面存在的间皮层(包裹并保护脏器,同时含有免疫细胞)在大脑中是否存在[4]?

为了更深入地分析脑组织外的膜结构,Møllgård等使用双光子显微镜观测了Prox1-EGFP+(Prox1:一种决定淋巴管发育的转录因子)小鼠体感皮层的脑膜。同时,研究人员使用二次谐波对未标记的胶原纤维进行可视化,并分别使用Cascade Blue偶联葡聚糖和磺基罗丹明101来标记血管和星形胶质细胞,以区分脑组织外的各层结构。

在硬脑膜纤维束下方,他们发现存在一层与松散排列的胶原纤维混合在一起的单层连续扁平Prox1-EGFP+细胞。这层细胞将蛛网膜下腔分为浅层和深层,并覆盖蛛网膜下腔血管,其厚度为14.2±0.5μm,比硬脑膜要薄(21.8±1.3μm)。研究人员将这层膜命名为SLYM

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小鼠体内双光子成像显示脑表面存在第4层膜

紧接着问题来了,SLYM对物质的通透性如何呢?这关系到膜两侧物质的交换。

为了测试这一点,Møllgård和他的同事将与红色荧光基团结合的直径1μm微球注射到Prox1-EGFP+小鼠蛛网膜下腔的浅层,同时将与蓝色荧光基团结合的直径1μm微球注射到蛛网膜下腔内深层,然后使用双光子显微镜进行观察。结果显示,红色微球被限制在浅层,而蓝色微球则被限制在深层,表明SLYM对直径1μm的微球不具有通透性。

但脑脊液中的许多溶质,如细胞因子和生长因子,大小都远远小于1μm。因此,研究人员将更小的示踪剂TMR-葡聚糖(3 kDa)注射到Prox1-EGFP+小鼠蛛网膜下腔的深层,结果显示TMR-葡聚糖仍然无法透过SLYM。然而,在硬脑膜损伤和脑脊液漏的小鼠中,SLYM的两侧均可观察到注射的示踪剂。

基于以上研究结果,Møllgård团队认为SLYM将蛛网膜下腔从物理上分成了浅层和深层,并可限制了大多数多肽和蛋白质在蛛网膜下腔浅层和深层之间的交换

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SLYM可限制了大多数多肽和蛋白质在蛛网膜下腔浅层和深层之间的交换

接下来,Møllgård团队对SLYM的免疫表型进行了表征,发现SLYM中另一个淋巴管标志PDPN表达呈阳性,而淋巴管内皮细胞受体1(LYVE1)表达呈阴性。此外,SLYM中细胞维甲酸结合蛋白2(CRABP2)表达呈阳性。与SLYM不同,硬脑膜上的淋巴管表达所有的经典淋巴标志物(Prox1-EGFP+、PDPN+、LYVE1+和VEGFR3+,但CRABP2)。

值得注意的是,对成人大脑皮质的分析表明,在软脑膜上方的蛛网膜下腔同样存在CRABP2+/PDPN+的膜结构。因此,SLYM在人类的大脑中同样存在

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SLYM在人类的大脑中同样存在

为了进一步证明SLYM与蛛网膜是不同的膜结构,研究人员进行了CLDN-11免疫染色,CLDN-11是形成蛛网膜屏障细胞层(ABCL)紧密连接的主要成分。染色结果显示,SLYM中CLDN-11表达阴性,而CLDN-11在ABCL和脉络丛基质细胞中均有密集表达,表明SLYM与蛛网膜是不同的两层。同时,SLYM与软脑膜的免疫标记特征同样存在差异。

由此研究人员得出结论,SLYM为环绕小鼠和人类大脑的第4层脑膜结构,在免疫表型上有别于硬脑膜、蛛网膜和软脑膜,并显示出淋巴样特征(Prox1-EGFP+,PDPN+,LYVE1,CRABP2+,VEGFR3,CLDN-11和E-Cad)。有意思的是,SLYM与外周器官表面的间皮层具有相同的特征。因此,SLYM可能就是大脑的间皮层,起到减少运动时脑组织与颅骨之间摩擦的作用。

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