新冠诱发心肌病的原因,终于找到了!科学家发现,新冠病毒S蛋白会诱导心肌线粒体代谢基因长期转录抑制,并导致心肌纤维化和收缩功能受损

全国很多地方的感染高峰已经过去了,许多人已经阳康,或者正在阳康的路上。

前段时间,新冠相关的心肌炎问题引起大家的广泛关注。很多读者在微信后台给我们留言,表示想知道新冠导致心肌炎的原因

就在上周,德国乌尔姆大学医学中心的研究人员发文称,BA.5在人心肌细胞中的复制能力和对心肌细胞的损伤比BA.1更强,更类似德尔塔变异株,再次证实了新型冠状病毒可以感染并损害心肌细胞[1]。但是,新冠病毒损害心肌的具体机制仍不清楚。

近日,由美国南卡罗莱纳大学医学院副教授Wenbin Tan领衔的研究团队,在预印本平台bioRxiv发表的最新研究成果[2],从机制上解答了我们的疑问。

他们发现,在高脂饮食诱导的肥胖小鼠体内,新冠病毒的S蛋白可以诱导心肌细胞线粒体代谢相关基因的长期转录抑制,并导致心肌纤维化和收缩能力损伤。这一发现让我们对新冠相关的心肌病有了更深入的认知。

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▲ 论文首页截图

为了探索新冠导致心肌病的机制,Wenbin Tan团队基于早期原始新冠毒株构建了S蛋白假(Spp)病毒,并在人类皮肤毛细血管内皮细胞(HDMVECs)、巨噬细胞(MØ)和心肌细胞样H9C2细胞中开展研究

基于上述三个细胞系,他们发现低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)与Spp的亲和力非常高,LDL-c可以联合细胞表面的B类1型清道夫受体(SR-B1)增强Spp进入细胞的能力,而SR-B1抑制剂BLT-1可以抑制LDL-c增强Spp进入细胞的能力。这也与之前的研究结果相一致[3]。

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▲ LDL-c与SR-B1促进Spp病毒进入细胞

随后,Wenbin Tan团队在正常饮食(NCF)小鼠和高脂饮食(HFD)小鼠体内,研究了Spp病毒对心脏的选择性。

考虑到上一个实验发现LDL-c和SR-B1与Spp病毒进入细胞的效率密切相关,研究人员先分析了两组小鼠血清中LDL-c的水平,以及不同组织器官细胞表达SR-B1的情况。

毫无疑问的是,高脂饮食组小鼠血清中总胆固醇、LDL-c和极低LDL-c的水平明显高于正常饮食组小鼠

SR-B1的表达情况让他们感到意外,与正常饮食组小鼠相比,高脂饮食组小鼠的心脏、脂肪组织和肾脏细胞SR-B1蛋白水平明显增加,而在肝脏、肺和脾脏细胞却没有增加。与之相对应的是,与正常饮食组小鼠相比,高脂饮食组小鼠在接种Spp病毒两小时后,病毒选择性地在心脏、肾脏、主动脉和脂肪组织中显著增加,而且24小时后仍在心脏、主动脉和脂肪组织中积累

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▲ 不同饮食模式下Spp病毒在不同组织器官中的水平

要知道,Wenbin Tan团队使用的Spp病毒是没有复制能力的,正常情况下,随着时间的推移,细胞内病毒水平应该是下降的。但是24小时后,心脏、主动脉和脂肪组织中的病毒水平仍在增加或处于较高水平。这也暗示,Spp病毒对这些组织的选择性极强。

接下来的问题是,Spp病毒选择性在心肌细胞中积累,对心肌细胞会产生什么影响。为了解答这个问题,Wenbin Tan团队从基因的差异表达(DE)水平探索了背后的潜在机制。

在正常饮食的小鼠中,与未接种Spp病毒的对照组相比,接种Spp病毒24小时后的小鼠心肌中有30个基因存在表达差异,其中19个上调,11个下调。他们认为正常饮食小鼠的变化之所以较温和,是因为24小时后,心脏的病毒几乎被清除殆尽[4]。

高脂饮食的小鼠基因表达变化就非常剧烈了,接种Spp病毒24小时之后,仍有548个基因与未接种病毒的高脂饮食小鼠存在表达差异,有434个基因与接种病毒的正常饮食小鼠存在表达差异。由此可见,Spp病毒对高脂饮食小鼠心肌基因表达的影响非常剧烈。

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▲ Spp病毒对高脂饮食小鼠心肌细胞基因表达的影响

在上述研究的基础上,Wenbin Tan团队还探索了Spp病毒对心肌细胞基因表达和心肌本身的长期影响。

他们发现,在接种Spp病毒的3周后,正常饮食小鼠之间已经没有差异表达的基因了,但是高脂饮食小鼠仍存在209个差异表达基因,其中69个上调和140个下调。深入分析发现,下调的基因大多具有电子转移活性和质子跨膜转运活性,而上调的基因大多有GTP酶活性和GTP结合能力

值得注意的是,涉及线粒体呼吸链(MRC)的三个基因家族被显著下调,包括ATP合成酶、NADH:泛醌氧化还原酶家族(NDUFs)和细胞色素c氧化酶(COX)

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▲ Spp病毒对心肌细胞线粒体呼吸链的影响

接种Spp病毒6周后,Wenbin Tan团队观察了小鼠心脏纤维化的情况。正常饮食小鼠,无论是否接种过病毒,6周后两组小鼠心脏的纤维化情况没有差异。而接种Spp病毒的高脂饮食小鼠,心肌明显出现纤维化

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