AD:感染假说再添力证!研究发现,HSV-1与阿尔茨海默病风险增加2倍以上有关

说起阿尔茨海默病(AD)的病因,可能很多人第一时间会想到β淀粉样蛋白(Aβ)的错误折叠以及Tau蛋白过度磷酸化。但近年来的研究告诉我们,多种其他因素也参与了AD的发病机制,尤其是感染性因素。

既往研究显示,多种传染源,包括病毒、细菌等微生物的DNA/RNA与AD风险增加有关,其中疱疹病毒与AD关联最为紧密,1型单纯疱疹病毒(HSV-1)感染不仅会导致神经元内Aβ42的过度积累,还会增加细胞内Tau蛋白的水平。

当然,也有不少研究学者认为,感染性因素与AD发病之间没有什么必然联系。

但近期,波士顿大学Richard Sherva团队的一项研究,就再次为AD的感染假说添加了新的证据

他们利用阿尔茨海默病测序项目(ADSP)中全外显子组测序(WES)和全基因组测序(WGS)数据,从中识别出病毒DNA后发现,HSV-1和人乳头瘤样病毒71(HPV-71)均与AD发生风险增加2倍以上有关(OR分别为3.69和3.55)。

研究发表在Alzheimer’s & Dementia上[1]。

AD:感染假说再添力证!研究发现,HSV-1与阿尔茨海默病风险增加2倍以上有关

论文首页截图

为了鉴定出与AD相关的病毒种类,研究人员先是利用ADSP中37000名参与者的WES和WGS数据(WGS和WES数据来源于ADSP参与者捐赠的血液和大脑样本,ADSP由国家老龄化研究所和国家人类基因组研究所建立,主要用来识别迟发性AD的遗传风险因素,参与者涵盖非裔美国人、欧洲血统个体以及加勒比西班牙裔个体),并从中筛选出与人类基因组序列不相符的DNA序列,然后再映射到病毒参考序列中进行定量,最后再在WES和WGS数据集中测试这些病毒与AD的关联。

经过筛选和定量,研究人员共找到了59种不同的病毒,其中所有病毒都可以在血液样本中检测到,19种可以在大脑样本中检测到。

在对每种病毒进行分类后,研究人员发现,疱疹病毒科、黄病毒科、指环病毒科、乳头瘤病毒科和痘病毒科是五个常见的与AD有关的病毒家族,其中疱疹病毒科最为常见,HSV-1占比最大。

此外,根据样本来源不同、测序类型的不同,研究人员将得到的数据进行了分层,主要为来源于血液样本的WES、来源于大脑样本的WES、来源于血液样本的WGS和来源于大脑样本的WGS。

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四个数据分层

在这四个不同数据层中,均可检测出10种与AD有关的病毒,分别是HSV-1、EBV、HHV-6A、HHV-6B、HHV-7、HPV-71、HCV、MC、TTMV-9和TBE。

整体上看,在校准后的逻辑回归模型中,HSV-1和HPV-71均与AD发生风险增加2倍以上有关(OR分别为3.69和3.55)。

而在分层分析中,基于血液来源的WES数据,研究人员发现了包括HSV-1、HSV-2、HHV-6B、HHV-6A、EBV、HPV-71在内的14种与AD有关的病毒。校正后的回归分析显示,HSV-1 (OR=4.08,调整后P=3.58×10-4)和 HPV-71(OR=3.90,调整后P=0.02)载量均与AD风险增加显著相关。

在该数据层中,在94.9%的样本中可检测到HSV-1 DNA,12.8%可检测到HPV-71 DNA。

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病毒载量与AD风险之间的关系

大脑样本中的WES数据分析显示,HSV-1、HHV-6B、HHV-6A、MC与AD有关,尽管在逻辑回归模型中,没有单一病毒与AD风险增加有关,但在分析几种常见的病毒家族后,研究人员发现,疱疹病毒家族簇(包括 HSV-1、HSV-2、HSV-3、EBV、CMV、HHV-6A、HHV-6B、HHV-7和HHV-8)与AD风险增加显著相关(OR=4.16,调整后P=0.048)。

在该数据层中,依然有93.2%的样本中存在HSV-1 DNA,9.8%的样本中存在HPV-71 DNA。

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疱疹病毒家族簇与AD风险之间的关系

血液样本的WGS数据分析显示,HSV-1、HSV-2、HHV-6A、HPV-71、TTV-3等在内的13种病毒是AD的预测因子。尽管在逻辑回归模型中,没有单一病毒与AD风险增加有关,但校正后疱疹病毒家族簇与AD风险增加显著相关(OR=2.30,调整后P=0.044)。

大脑样本的WGS数据分析显示,HSV-1、HHV-6B、HHV-6A、MC与AD有关,在逻辑回归模型中,没有单一病毒与AD风险增加有关。该数据层中,有59.9%的样本中检测到 HSV-1 DNA,1.0%检测到HPV-71 DNA。

最后,研究人员还对比了3个不同种族之间病毒的流行情况。

结果发现,非裔美国人个体的HPV-71、TTV-3和 TTV-10水平明显高于其他人种,而欧洲血统个体的HCV和TTMV-9水平明显低于其他人种。此外,AD与HSV-1的关联性在非裔美国人个体(OR=9.30)和欧洲血统个体(OR=4.95)中更强。该结果也与既往流调数据保持一致。

总之,该研究结果进一步支持了感染因素,尤其是HSV-1在AD发展中的作用。作者认为,降低HSV-1载量或可成为未来预防AD的一个有效策略。

来自: 奇点神思

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