《神经元》:科学家发现调控神经元轴突再生的新方法!

神经元损伤是一件很难办的事情。在成年哺乳动物中,中枢神经系统神经元在受伤后是无法再生的,可能会导致运动和/或认知功能的永久且不可逆转的损伤。

科学家们一直在努力探索神经发生和神经保护的关键机制和信号通路。为了破解中枢神经系统的再生特性,许多研究都集中在发育期间或损伤发生后的转录调控。相比之下,对mRNA的翻译过程的相关研究较少。

在过去的研究中,科学家发现,亨廷顿蛋白(HTT)在神经元损伤反应和脊髓再生中起着关键的调节作用,但是对于其中的潜在机制以及HTT的具体生理功能还知之甚少。

在近日的《神经元》杂志上,法国格勒诺布尔神经科学研究所的Homaira Nawabi及其团队发表了最新研究成果。他们发现HTT可以选择性地调控特定mRNA子集的翻译,通过调节mRNA的特异性翻译促进轴突再生。研究表明,调节mRNA的表达对促进轴突再生至关重要

《神经元》:科学家发现调控神经元轴突再生的新方法!

HTT存在于成年小鼠的成熟视网膜中,而如果小鼠视神经受到损伤,HTT表达下调与轴突再生能力降低有关。为了确定HTT与轴突损伤后再生能力的关系,研究人员特异性删除了视网膜神经节细胞(RGCs)中的HTT,发现删除HTT并不影响RGCs存活,但是RGCs无法实现轴突再生。这表明,HTT是轴突再生所必须的。

研究人员还发现,在外周神经系统中,HTT对轴突再生同样具有重要作用。坐骨神经损伤后,HTT删除与神经元轴突再生长度缩短有关。并且HTT的删除并不影响由PTEN激活引起的mTOR通路。

《神经元》:科学家发现调控神经元轴突再生的新方法!

HTT与核糖体紧密结合

为了找到HTT调节轴突再生的分子机制,研究人员对与HTT有潜在相互作用的747个蛋白进行了网络聚类分析。结果显示,HTT与翻译复合体(由核糖体、mRNAtRNA、翻译因子等组成)有密切相互作用,即使发生RNA降解或者核糖体解离,HTT依然与核糖体紧密结合,表明HTT可能独立于RNA在核糖体中发挥作用。

那么,HTT是否与全局翻译调控有关呢?通过比较野生型和HTT缺失样本的蛋白质和mRNA水平,发现虽然HTT缺失对全局蛋白质合成水平没有影响,但是有131个基因在翻译水平上表现出核糖体结合差异。也就是说,HTT在转录本水平上调控mRNA与核糖体的结合,调控特定基因的翻译过程

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HTT与Tox2调控轴突再生

Tox2是促进神经祖细胞分裂和突触生长的关键转录因子之一。在HTT缺失的条件下,Tox2 mRNA在损伤RGCs中的翻译水平降低。敲低Tox2表达会抑制轴突再生,与HTT缺失时的效应相似。而Tox2过表达则显示了强大的再生效应,显著提高RGCs的轴突再生。这表明HTT调节Tox2的表达,对损伤RGCs的再生有重要的调控作用。

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总的来说,研究首次强调了特定因子与核糖体相互作用调节的轴突再生过程,展示了翻译调控是实现中枢神经系统再生的关键步骤。HTT作为关键的条件因子,在神经受损后,可以与核糖体结合来调节mRNA的特异性翻译,并进一步调控轴突再生,提示了新的治疗策略。

来自: 奇点神思

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