吸烟致癌添新证!science子刊最新研究:超1.2万人数据表明吸烟导致癌症相关DNA突变,破坏了抗癌防护机制

很多人都知道“吸烟有害健康”,这句话甚至印在了香烟盒上。越来越多的研究发现长期吸烟会增加患癌风险,但吸烟究竟是如何让细胞更易发生癌变的?

近来,加拿大安大略省癌症研究所(OICR)相关研究团队在Science Advances杂志上发表的研究揭示了其中的秘密[1]。这一研究将吸烟、活性氧(ROS)或APOBEC活性增强与无义突变联系起来,表明吸烟会减少抑癌相关蛋白的形成,让细胞增殖更加难以控制。

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DOI:10.1126/sciadv.adh3083.

SGM在吸烟、APOBEC和ROS癌症基因组特征中过度表达

单碱基替换(SBS)特征是癌症基因组突变过程的指标,对此,研究团队探索了SBS特征的蛋白质编码影响,采用计算机工具分析12341个肿瘤样本的DNA,这些样本涉及到了18种不同的肿瘤类型。最终发现,与吸烟有关的肿瘤样本中,DNA上会存留大量基因印记,累积了许多无义突变。

进一步,研究团队专注于诱导蛋白质截短和功能丧失(LOF)的最具破坏性的一类SNV——SGM,发现SGM在吸烟、APOBEC活性和ROS三个主要突变过程的SBS特征中过度表达。对此,结合所有癌症类型的样本进行了泛癌分析,发现吸烟、APOBEC和ROS特征都具有非常强的SGM富集。这些结果表明吸烟的外源性突变过程以及APOBEC活性和ROS的内源性过程似乎是破坏性蛋白质截短突变的主要驱动因素,这些突变可能直接影响癌症中的蛋白质功能和调节。

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DOI:10.1126/sciadv.adh3083.

SBS特征通过靶向遗传密码诱导蛋白质截短突变

为了探索SGM在三大突变过程中富集的遗传机制,研究团队研究了最常被终止密码子取代的氨基酸类型,重点关注肺癌、乳腺癌和结直肠癌中的吸烟、APOBEC和ROS特征,发现几种突变类型的氨基酸经常被终止密码子取代。

进一步发现谷氨酸(Glu)残基在所有三个突变特征中都显示出强烈的终止密码子取代富集。研究团队将这些统计关联整合到一个机制模型中,最终证实了遗传密码通过吸烟、APOBEC和ROS的突变过程解释了SGM的发生。

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