《自然》双重磅:击中癌症转移软肋!

Netrin-1是一种在多癌种中表达上调的蛋白,已经有临床研究在晚期实体瘤患者中测试了Netrin-1中和抗体NP137的实力。

今日,《自然》杂志在线发表两篇相关论文,法国和比利时的科研团队联手分析了该研究中子宫内膜癌患者数据,并对NP137作用机制进行了分析。研究者发现,阻断Netrin-1作用在诱导肿瘤细胞死亡之外,还可抑制上皮-间充质转化(EMT),或有助于减轻对标准治疗的耐药性

临床研究中,14位晚期子宫内膜癌患者中有8例实现疾病稳定(SD)、1例部分缓解(PR)

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论文题图

Netrin-1是一种胚胎分泌的层黏连蛋白相关糖蛋白,它在神经元导航、血管生成和细胞存活中有关键作用。Netrin-1主要在胚胎发育过程中表达,在诸如炎症相关的结直肠癌、乳腺癌肺转移癌、神经母细胞瘤、淋巴瘤、黑色素瘤等人类肿瘤中也有表达。

在临床前研究中,有研究者发现,阻断Netrin-1与其受体相互作用可以触发癌细胞死亡并抑制肿瘤生长。

Netrin-1的中和抗体NP137能够阻断Netrin-1与受体UNC5B的相互作用。在1期临床研究(NCT02977195)中,初步评估了NP137对晚期实体瘤的安全性和有效性,其中就包括子宫内膜癌(EC)。

研究中包括14名晚期子宫内膜癌患者,NP137每双周给药,直到临床进展。8名患者(57.1%)实现疾病稳定,1名患者实现RECIST1.1定义的部分缓解,6周病变减少51.16%6个月病变减少54.65%

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患者反应

为了搞清楚Netrin-1与肿瘤生长之间的关系,研究者在Ptenf/f小鼠中进行了实验,这种小鼠可快速发展出原位子宫内膜癌。

可见NP137增加癌细胞凋亡;RNA测序显示,NP137治疗后EpCAM上皮标志物显著增加,间充质基因表达减少、上皮基因表达增加,EMT评分显著降低。

以上结果说明,Netrin-1抑制对肿瘤细胞的作用是双重的,一方面触发癌细胞死亡,另一方面抑制EMT

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NP137治疗增加肿瘤细胞凋亡(上),抑制EMT(下)

在接受治疗的患者中,同样观察到了EMT评分的显著降低和上皮表型的转化。

单细胞水平分析显示,NP137大幅度减少了肿瘤细胞比例,而且对免疫细胞同样存在影响,CD8阳性T细胞和NK细胞数量增加。空间转录组数据显示,T细胞和肿瘤细胞之间的相互作用数量和强度都有所增加,M2巨噬细胞减少,MHCI/II类抗原递呈增加。

有大量研究指出,EMT是化疗耐药的主要原因。因此研究者在小鼠中测试了NP137与卡铂–紫杉醇联用的效果,这是治疗子宫内膜癌的标准治疗方案。实验结果显示,二者联用效果优于单独使用卡铂–紫杉醇,说明Netrin-1抑制剂或许可以用于减轻对常规疗法的耐药。

另外一项研究则在皮肤鳞状细胞癌小鼠中进行,同样证实了靶向Netrin-1可抑制EMT。

这是首次明确证实Netrin-1对EMT的调节作用。EMT在肿瘤的发生、进展、转移、耐药等多个阶段皆存在作用,但是目前仍然没有药物能够实质性干预EMT特征。或许,NP137将成为破局的关键一子。

正在进行的2期临床研究GYNET(NCT04652076)中对NP137与卡铂–紫杉醇和帕博利珠单抗的联合使用进行了探索,我们可以期待一下它即将交出的答案。

参考资料:

[1]Cassier, P.A., Navaridas, R., Bellina, M. et al. Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06367-z

[2]Lengrand, J., Pastushenko, I., Vanuytven, S. et al. Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06372-2

来自: 奇点网

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