《科学》子刊最新研究:PD-L1可改善饮食诱导的肥胖

肥胖已经成为许多人群的一个主要健康问题,而且肥胖症与许多其他的疾病都密切相关。

先前的研究表明,肥胖相关炎症会导致共病,而免疫调节在脂肪组织稳态中起重要作用。越来越多的证据表明,肥胖症患者的免疫系统严重失调,并导致轻度炎症状态。免疫细胞在脂肪组织的内环境稳定中起着重要作用,促炎细胞和抗炎细胞之间平衡失调会促进肥胖的进展。然而,非炎症性的稳态环境是如何转变为导致肥胖的炎症状态呢?这一系列过程的起始机制尚不清楚。

程序性死亡配体 1(programmed death-ligand 1,PD-L1)是调节适应性免疫的关键分子之一,PD-L1 已经被证明是 T 细胞极化的有效调节器。有研究发现巨噬细胞、树突状细胞和 2 型固有淋巴细胞(type 2 innate lymphoid cell,ILC2)表达了 PD-L1,并调节表达 PD-1 的 T 细胞和 ILC2。抗体介导的 PD-L1 抑制在抗肿瘤和自身免疫反应中释放 TH1 细胞的刹车。因此,我们假设 PD-L1 在维持脂肪组织内环境稳定中发挥重要作用,并在饮食诱导肥胖模型和肥胖患者样本中使用转基因小鼠研究了 PD-L1 在肥胖期间的细胞特异性功能。

近日,专业学术期刊《科学 转化医学》最新发表了一项肥胖症方面的研究,来自德国和爱尔兰的研究人员使用条件基因敲除的小鼠,研究了共刺激分子 PD-L1 在限制饮食诱导的肥胖中的作用。

研究人员发现,树突状细胞上的 PD-L1 可以控制脂肪组织内的适应性免疫反应,从而限制饮食诱导的肥胖。在高脂饮食的小鼠中,树突状细胞 PD-L1 缺乏,促进了肥胖增加以及脂肪组织 T 细胞极化受损。不过,抗 PD-L1 单抗治疗降低了高脂饮食小鼠的糖耐量。肥胖患者脂肪组织中 PD-L1 的表达也增加,这表明树突状细胞上的 PD-L1 也可能对抗人类的脂肪炎症。

在饮食诱导肥胖期间,使用条件基因敲除小鼠,对树突状细胞进行 PD-L1 功能性消融,可增加体重并产生代谢综合征,而在 2 型固有淋巴细胞、T 细胞和巨噬细胞上的 PD-L1 表达对于肥胖控制并非必须。

通过体外共培养,树突状细胞通过 PD-L1:PD-1 轴与 T 细胞和 ILC2 相互作用,分别抑制辅助性 T 细胞 1 型增殖并促进 2 型极化。该研究还证明了 PD-L1 在人体脂肪组织调节中的作用,肥胖患者内脏脂肪中 PD-L1 的表达与体重增加呈正相关。因此,研究人员定义了由树突状细胞表达 PD-L1 控制的脂肪组织内稳态机制,这可能是免疫检查点抑制剂治疗期间免疫相关不良事件的临床相关发现。

图注:在体外,树突状细胞通过 PD-L1:PD-1 的相互作用与 CD4+T 细胞和 ILC2 进行相互作用。

在小鼠模型中,树突状细胞上表达的 PD-L1 作为脂肪组织免疫的有效调节因子发挥了重要作用:首先,脂肪组织树突状细胞在小鼠和人类中表达大量的 PD-L1;第二,结构性 PD-L1 和树突状细胞特异性 PD-L1 的缺乏会导致体重增加,损害代谢功能,并使 T 细胞极化向 TH1 转移;最后,PD-L1 体外阻断会影响 TH2 极化和 ILC2 功能。结合次研究中体内的检查点抑制的结果,研究人员发现了它们对 T 细胞极化和体重减轻的直接影响,这些数据表明树突状细胞上的 PD-L1 维持了脂肪组织的稳态环境,并且可以对抗炎症。

综上,这项新研究的结果在先前发现的基础上,证实了抗 PD-L1 单抗治疗降低了高脂饮食小鼠的糖耐量,指出了树突状细胞上的 PD-L1 对抗人类脂肪炎症的潜在作用。

参考来源:

1. Schwartz C, Schmidt V, Deinzer A, Hawerkamp HC, Hams E, Bayerlein J, Röger O, Bailer M, Krautz C, El Gendy A, Elshafei M, Heneghan HM, Hogan AE, O’Shea D, Fallon PG. Innate PD-L1 limits T cell-mediated adipose tissue inflammation and ameliorates diet-induced obesity. Sci Transl Med. 2022 Mar 9;14(635):eabj6879.

doi: 10.1126/scitranslmed.abj6879. Epub 2022 Mar 9. PMID: 35263149.

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