奥密克戎新冠抗体有了?AI生物蛋白质靶向治疗“出圈”, 却能挑起生化大战!

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近年来,伴随DeepMind公司推出深度学习神经网络AlphaFold及其第二代AlphaFold 2模型,人工智能生物科技领域展现的无限潜能,令全球科学家们激动不已。

去年年末,人工智能AlphaFold预测蛋白质结构技术,被Science评为2021十大科学突破之首。AI同生物科学技术的结合,正成为科研探索的一大重点方向。

目前,AI依托自动化技术,已在蛋白质结构预测、药物发现等领域取得了诸多进展。以AlphaFold2为例,其能够预测98.5%的蛋白质结构,推动了生物科学、药物研发、合成生物学等方面进一步研究突破,也引领着科研人员向未来诸多未知的生物领域,开展着更加积极精准的研发攻关。

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利用AI对抗奥密克戎新冠变体

本月,来自清华大学、伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校和麻省理工学院的科研团队完成了一项重要研究。其发表在《美国国家科学院院刊》上的论文显示,团队试图修改已知的COVID-19抗体结构,提高现有抗体对多种疾病变体的预防疗效。

整个过程基于AI深度学习自动化过程,在计算机上生成一个模拟抗体CDR突变库,通过训练几何中立网络进行排序,提高抗体和变体的结合程度,并由此观察抗原浓度的变化。

在研究过程中他们发现,伴随双重、三重,甚至四重的变异抗体突变合成,抗原浓度也随之下降。而抗原和抗体的结合程度,也可称之为亲和力的提高,可能使抗体在遇到非典或新冠等野生病毒以及变体病毒时,活性得到增强。

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科研团队还从一名曾感染新冠病毒的康复患者血清中,提取出一种抗体P36-5D2。通过AI模型研究,他们发现,这种抗体是一种适用面更广,具有更强预防保护作用的抗体。他们还应用此方法开展了针对奥密克戎(Omicron)病毒变体的研究,并找到了可以应对奥密克戎(Omicron)变体的抗体迹象。

“我们可以使抗体宽度以及sars-cov-2变体 (包括 Delta) 的效力提高10到600倍”,研究人员表示。这项新研究也标志着人工智能领域的一个全新里程碑,即借助人工智能AI深度学习,将传统生物产品进行定向改进,从而在传统传染病治疗方法基础上,拓展更多高效能、精准化的疫苗研发应用场景。

AI+真菌开启药物分子靶向化探索

从真菌分子结构中寻找适用于人类的药物,这也是多年来科学家们不断在尝试的一种药物发现和实验途径。由于真菌中囊括了很多和人类相近的基因编码小分子(GEMs,genetically-encoded small molecules),科学家通过对真菌的探索,也曾间接推动青霉素、他汀类药物以及新型免疫抑制剂环孢菌素等药物的问世。

来自于真菌的药物,对人体中的相同蛋白质结构同样有效,但毋庸置疑的是,在真菌的体型内实现这种探索,从技术角度而言困难重重。于是,大多数生物制药公司将目光锁定于人工智能,以生物制药公司 LifeMine Therapeutics为例,其目前正借助于AI,在真菌生物中搜索符合预定目标,并具有特定生物功能的药物分子。

LifeMine成立于2017年,近日刚刚完成1.75 亿美元C 轮融资,此次融资由 Fidelity Management & Research Company 领投,Invus、3W Partners Capital 等参投。葛兰素史克 (GSK) 作为战略合作伙伴,一并参与了此次融资。该公司表示,这笔资金将用于后续建设其自有的基因组药物发现平台 Avatar-Rx,以及用于开发针对多种疾病领域的小分子药物,这些药物的基因组编码往往需要借助AI获取成药靶点。

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LifeMine打造的基因组药物发现平台 Avatar-Rx,致力于通过整合高通量测序技术、人工智能数据科学、基因组工程和自动化技术,在真菌生物中完成特定药物分子筛选。Avatar-Rx 平台还可以进一步优化辅助药物,融合先进的化学合成方式,开发临床试验候选产品。

和LifeMine公司开展类似业务的,还有Hexagon Bio,该公司目前已完成 1.08 亿美元融资,试图借助DNA 测序技术、机器深度学习与 AI 计算合成生物学工具,完成药物筛选和研发工作。

目前,Hexagon 和 LifeMine 两家企业都在绘制数千种真菌基因组图,并不断拓充基因组信息数据库。其共同的目标是借助AI等技术识别真菌中的基因组,预测其编码分子的类型功能,以便借助这些信息指导后续生产,完成具有市场前景药物的筛选和定向研发。

AI开启蛋白质设计,改进新型治疗抗体

事先确定靶标分子,是现代新药研发的基础。如果没有AI技术模型加持,新药的研制问世过程无疑会更加漫长。这也是各大制药企业纷纷开启人工智能布局,进行定向药物研发设计的重要原因所在。

近日,又一家生物科学领域企业Absci ,宣布将开发机器学习模型,用于设计并改进新型治疗性抗体。早在今年 1 月,Absci 已围绕蛋白质设计技术,同美国默沙东公司达成战略合作。前者将利用仿生蛋白非标准氨基酸技术(Bionic Protein™)及其开发的AI人工智能驱动的集成药物创造平台(Deep Learning-Enabled Drug Creation™)完成定制酶改造设计,从而满足默沙东公司的市场制药需求。

Absci 目前正着手使用 Denovium Engine™ AI 模型,预测最佳候选药物序列,并进行蛋白质细胞设计,基于数据库构建潜在药物序列作为探针,识别潜在药物靶点,为后续药物改良生产提供解决方案。

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根据公司官网显示,“Absci 专有的数据生成技术,能够实现每周评估多达 100 亿个细胞,每个细胞表达一个药物序列变体。” 在 NVIDIA GTC 全球知名 AI 开发者大会上,Absci 也着重介绍了公司通过机器学习模型,完成药物发现筛查的两项重要突破。

突破之一是将AI技术用于抗体靶标结合强度的定量预测,通过抗体和变体亲和力的预测,为完善并优化抗体设计提供指导借鉴;突破其二则是借助AI模型,实现为抗体自然安全性打分,为其后续用于临床试验和制药开发提供先决参考。

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与此同时,AI模型依托其自有的机器学习能力,可以对以上功能进行不断优化完善和提升。对此,Absci 现场展示了其高度自动化的合成生物学平台,对于AI模型预测展开实验测试,验证了其机器模型数据的准确性以及可经市场检验的功能实操性。

与Absci 开展合作的,还有NVIDIA公司,其创立于 1993 年 1 月,主要经营半导体设计和图形处理器销售等业务。Absci 创始人兼首席执行官 Sean McClain 对此合作表示认可,称“我们将结合自身的合成生物学平台和突破性分析,以及 NVIDIA 的专业知识,不断验证、迭代训练和改进 AI 性能。”

AI生成四万种毒性分子,生化隐患初显

伴随AI制药的发展,除了海外公司开启数字化布局,整合各方资源,中国各大药企也陆续开启AI模型设计,比如药明康德、阿斯利康、辉瑞、诺华、GSK 和赛诺菲等大型跨国药企,最近都开始利用 AI 技术探索新品药物研发。

生物科学技术和人工智能产业的不断迭代,一方面助推AI+生物科学的产业融合,使科学技术在智能算法加持下,拥有更多“化腐朽为神奇”的科技力量,推进医学快车道驶入一个新的高峰;

但另一方面,由AI技术引发而来的诸多科技隐患,在结合生物医学基础上可能会产生更大的“破坏力”。如果AI模型也被用于制造生化武器,或者面临技术滥用等风险,对全人类而言都会是一场几近毁灭性的灾难。

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以近日一家药物发现公司Collaborations Pharmaceuticals相关研究人员,在《Nature机器智能》上发表的一篇论述为例。该员工提到,其团队使用AI机器学习模型,竟在不到六个小时内,寻获四万个潜在致命药物分子。整个过程操作简便,没有过高技术难度,不禁令整个团队的参与人员为之萌生担忧。

为了防止化学武器和生物武器滥用现象,以防生化战危机人类自身,多个国家曾联合签订国际军控条约《禁止化学武器公约》和《禁止生物武器公约》,要求全面禁止发展生产及储存人类大规模杀伤性武器。

为此,瑞士联邦核、生物和化学保护研究所(The Swiss Federal Institute for NBC )实验室每年都会招开系列会议,以探讨化学、生物学发展过程可能对人类造成的技术影响。这篇报告便是公司在决定参加此会议背景下开展研究,进而得出的结论成果。

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对于采用AI模型进行制药的科研公司和药企而言,其建立机器模型,使用AI寻获无毒性,无副作用的药物分子,并针对药物临床适应性情况,进行预先评估打分,进而开展药品研发实验将其投入市场,整个过程高效无害,但却建立在使用AI是以开发适合人体适用药品,这一正向需求基础上。

“研究人员需要做的是告诉生成模型想朝着哪个方向生成,通过设计一个评分函数就可以做到这点。如果它生成的分子是我们想要的东西,就给它一个高分。假设我们要生成毒剂,那就给有毒分子打高分。”论文作者Urbina说道,换句话讲,AI模型究竟是用来制药还是用来制毒,完全取决于使用它的人想用它来做什么。

更值得警惕的是,根据AI模型数据显示,很多生成化合物的毒性预测结果显示其毒性非常强烈。相比于已知的毒性药物,AI捕获的药物分子毒性要高出更多,可能只需极微弱含量,就能轻易将人致死。

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想象一下,当每一个化学研究从业者,在入行之前都经过严格培训审查,被告知化学用品如遭滥用的风险,而一个AI模型却毫无“这些观念”便走进医学研究的大门,任由擦作人员随意“摆布”,我们在相信AI科技会助力医药发展,使未来更加美好的同时,也不得不怀揣疑虑,对AI技术滥用的风险保持警惕,静待整个行业对AI技术制定更为严格的规范。这包括对相关AI制药审查流程的规范,药企对AI技术人员开展正规培训指导,以及对相关人员进行技术监督等。

最后,论文作者Urbina还补充说道,“人工智能驱动的化学战,我不认为现在能做到,也不认为这件事很快就会成为现实。但随着AI的发展,这确实成为了一种危险可能性事件。”

随着AI技术同医药领域业务整合步伐的加快,各方挑战也都催促着相关监管制度的确立和完善,这也考验相关企业和从业者是否能排除万难,期待他们在创新模式的基础上兼顾药品研发安全,为智慧治疗再添一道AI技术安全防线。

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