日本东京的研究人员近日发现，在阿尔茨海默病引发脑损伤之前，与该疾病相关的tau蛋白会形成一种可逆转的早期团块。
东京首都大学的研究团队成功识别出一种此前未知的tau蛋白前体阶段。这些与阿尔茨海默病相关的有毒tau蛋白结构在最终形成不可逆的脑损伤之前，会经历一个早期团块阶段。重要的是，研究表明这些早期团块是可溶解的，这意味着在神经元被破坏之前，存在干预治疗的可能性。这项突破性发现将高分子物理学的原理应用于蛋白质行为研究，为阿尔茨海默病的治疗策略开辟了全新的方向。
软性团块先于有毒缠结形成
由栗田玲教授（Professor Rei Kurita）领导的研究团队证实，tau蛋白并非直接形成阿尔茨海默病中典型的、僵硬如线状的原纤维。相反，这些蛋白质首先会聚集形成松散、暂时的纳米级团块。这些团块的结构特征，与长链高分子结晶过程中观察到的中间相非常相似。
研究人员利用小角X射线散射和荧光技术，确认这些前体团块是柔软且瞬态的，而非坚固的固体结构。当研究团队在肝素（一种天然存在的抗凝剂）存在的情况下，调节氯化钠的浓度时，这些团块便会溶解，并且tau原纤维未能形成。
这一机制似乎涉及静电屏蔽效应。研究人员解释说，带电离子浓度升高会削弱tau蛋白和肝素分子相互作用和聚集的能力。他们在《神经科学研究》（Neuroscience Research）期刊上发表的研究中指出：“更高浓度的带电离子使得tau和肝素等带电分子之间能够更有效地彼此‘隐藏’。”
神经退行性疾病治疗的范式转变
这项发现标志着阿尔茨海默病研究方向的重大转变。过去几十年的研究主要集中于分解已经僵硬且嵌入神经元中的成熟tau原纤维。然而，东京首都大学的团队提出，更有效的策略应是靶向可逆转的早期团块阶段。
正常情况下，tau蛋白在神经元内部起到稳定微管的作用，如同支撑梁一般，确保营养物质和信号能够在神经细胞中顺畅传输。然而，当tau蛋白发生错误折叠时，它会聚集成原纤维，从而破坏细胞运输，并与阿尔茨海默病患者的认知能力下降密切相关。与淀粉样斑块不同，淀粉样斑块通常在疾病早期出现并广泛扩散，而tau蛋白病理则在大脑中遵循可预测的模式发展，并且与症状的严重程度更为直接地相关联。
这项发现正值阿尔茨海默病研究超越淀粉样蛋白靶向治疗之际。近期获批的药物，如Lecanemab和Donanemab，已证实清除淀粉样斑块能够将认知能力下降的速度减缓约30%。尽管如此，tau蛋白的聚集仍然是一个关键的治疗靶点，尤其是因为它在疾病进展后期才出现，并且与神经退行性病变有着更直接的关联。
此外，这项来自东京的研究也对其他涉及tau蛋白积累的疾病具有重要意义，其中包括帕金森病和额颞叶痴呆。近期研究已证实，在帕金森病患者中，tau蛋白病理与α-突触核蛋白（alpha-synuclein）聚集体同时出现，这表明多种神经退行性疾病之间可能存在重叠的致病机制。
