罗格斯大学的研究人员发现了一种罕见的基因突变，能够保护大脑免疫细胞免受阿尔茨海默症的损害，这一发现可能为通过细胞疗法治疗该疾病开辟新途径。今日发表于《自然神经科学》的研究指出，在某些唐氏综合征个体中发现了一种保护性变异，能使小胶质细胞——大脑常驻免疫细胞——抵抗毒性蛋白质的退行性影响。
名为CSF2RB A455D的突变抑制了小胶质细胞中的I型干扰素信号传导，减少了通常加速阿尔茨海默症脑细胞死亡的慢性炎症。当暴露于病理性tau蛋白时，携带该突变的小胶质细胞保持年轻状态，增强了清除有害蛋白质的能力，并保护了邻近神经元免受损害。
罗格斯大学细胞生物学与神经科学系副教授、该研究资深作者彭江表示：“我们不再关注增加风险的突变，而是寻找能够赋予抵抗力的突变。”这项研究的灵感来源于彭江在中国家乡访问时遇到的一个与阿尔茨海默症抗争的家庭。
这一发现源于对一个令人困惑现象的研究：虽然唐氏综合征患者在65岁前患阿尔茨海默症的终生风险超过90%，但有一小部分人尽管大脑中积累了相同的毒性蛋白质沉积，却表现出显著的抵抗力。通过CRISPR基因编辑技术，罗格斯团队将CSF2RB A455D突变引入来自唐氏综合征患者和健康捐赠者的人类干细胞衍生小胶质细胞中。
研究人员将这些工程化的小胶质细胞移植到小鼠大脑中，并在四到十个月内让它们暴露于阿尔茨海默症相关蛋白质。突变的小胶质细胞不仅存活下来，还逐渐取代了患病的未突变细胞，有效更新了大脑的免疫系统。该研究第一作者、罗格斯大学博士后研究员金梦萌指出，这种保护效应在来自唐氏综合征个体和普通人群的细胞中都得到了体现。
研究结果提出了两种潜在的治疗策略：将带有保护性突变的工程化小胶质细胞移植到患者大脑中，或使用基因疗法直接将突变引入现有小胶质细胞。虽然小胶质细胞替代疗法在其他神经系统疾病的早期临床试验中已显示出前景，但这是首次证明特定基因修饰能够增强小胶质细胞对阿尔茨海默症病理的抵抗力。
这项研究代表了从单纯关注清除毒性蛋白质的治疗方式，转向强化大脑自然防御系统的策略转变。彭江和金梦萌已就相关工作提交了专利申请。
