基因编辑纠正小鼠严重儿童癫痫

5月13日，《科学转化医学》发表的两项研究分别证实，精准基因编辑技术能够纠正导致小鼠严重儿童癫痫的基因根源。

碱基编辑修复Dravet综合征突变

在第一项研究中，杰克逊实验室、博德研究所（MIT and Harvard）及费城儿童医院的研究人员利用腺嘌呤碱基编辑技术，修复了导致Dravet综合征的SCN1A R613X突变。Dravet综合征是一种罕见且常致命的儿童癫痫。该技术改写单个DNA碱基，不破坏双链DNA，从而保持基因组完整性并降低意外变化的风险。

研究团队向幼年小鼠脑内单次注射（出生后第1天或第12天），成功纠正了近60%的突变DNA。由于未纠正基因产生的错误信息会被细胞自然清除，治疗后几乎所有基因表达均恢复正常。治疗后的小鼠癫痫发作大幅减少，存活时间延长，且产生的非预期DNA变化极低。

杰克逊实验室的高级研究主任、该研究的共同领导者马修·西蒙表示：“对于受Dravet综合征影响的家庭，我们的研究提供了概念验证：基因校正方法能够产生实质效果——未来的治疗不仅能控制症状，还能直击病因。”该研究建立在杰克逊实验室的凯瑟琳·卢茨、博德所的基因编辑先驱大卫·刘以及CHOP的儿科神经学家伊桑·戈德堡的合作基础之上。

关键发现是，在第12天（通常发病后）治疗的小鼠也获得了持久改善。西蒙说：“此前有担忧认为，一旦大脑发育完毕，修复这些问题可能为时过晚。我们的数据表明并非如此。”

引物编辑治疗GEFS+癫痫

在另一项研究中，苏黎世大学团队采用了不同的引物编辑技术，纠正了GEFS+（热性惊厥附加症）小鼠模型中的致病SCN1A突变。引物编辑能插入、删除或替换短DNA片段，而非只能修复单碱基错误。结果显示，该疗法改善了小鼠的癫痫表型。

基因治疗浪潮

两项研究正值癫痫基因治疗策略井喷之际。今年3月，针对Dravet综合征的反义寡核苷酸药物zorevunersen的初期临床结果显示，该药可将儿童癫痫发作减少高达91%。Encoded Therapeutics也已启动ETX101的临床试验，这是一种基于AAV9的基因调控疗法，用于治疗Dravet综合征，其试验设计已获FDA认可。

杰克逊实验室团队表示，其长期目标是构建一个足够灵活、可适配的基因编辑平台，使得校正新突变变得精确而高效，无需从头开始。卢茨说：“长期愿景是构建一个稳健且可适配的平台，让校正新突变成为精确与速度的问题，而非从头研发。”