研究揭示非编码基因与自闭症核心特征关联

1 月 21 日发表在《自然》杂志上的一项研究指出，人类基因组中一段长期被忽视的区域对塑造自闭症谱系障碍（ASD）的核心特征——社交和重复行为——有独特作用，但不影响学习或认知。

该研究由多伦多病童医院（SickKids）主导，确定了 X 染色体上的长链非编码 RNA 基因 PTCHD1-AS 是增加男性 ASD 易感性的一个因素。与已知的约 100 个蛋白质编码自闭症相关基因不同（这些基因往往与广泛的发育挑战有关，包括智力障碍、癫痫和 ADHD），PTCHD1-AS 的缺失特异性地影响社交互动和重复行为，而保留认知能力。

独特的生物学通路

由 SickKids 研究主任 Stephen Scherer 博士领导的团队分析了全球数据库中 9300 多人的基因组数据，发现数十个 X 连锁的 PTCHD1-AS 缺失与男性 ASD 易感性增加相关。女性因携带第二条 X 染色体似乎受到保护。

小鼠模型验证了人类发现。缺失 PTCHD1-AS 的雄性小鼠表现出社交行为改变和重复动作增加，但在学习、记忆和注意力任务上表现正常。

“PTCHD1-AS 为我们研究 ASD 生物学提供了一个新切入点，让我们更清晰地了解特定生物学通路如何与自闭症核心特征相关联，”Scherer 在 SickKids 的新闻稿中说。“这至关重要，因为目前临床试验中没有新疗法是针对 ASD 的主要特征设计的。”

大脑如何被改写

深入神经生物学层面，研究人员发现破坏 PTCHD1-AS 会改变纹状体内的突触可塑性，纹状体是调节重复行为的脑区。多组学分析显示，与突触调节和髓鞘形成相关的基因和蛋白质发生了变化。团队将这些干扰追溯到皮质纹状体回路中蛋白激酶 C 活性降低，同时伴有长时程增强和长时程抑制增强。

“通过结合人类遗传学、小鼠模型、多组学和电生理学的多学科方法，我们将一个非编码基因与可测量的大脑功能变化联系了起来，”研究合著者、Sinai Health 旗下 Lunenfeld-Tanenbaum 研究所的 Graham Collingridge 博士说。

下一步计划

研究人员表示，这些发现可能适用于所有 ASD 诊断，无论临床复杂性如何，因为社交和重复行为是整个谱系的共同特征。下一步计划是深入研究 PTCHD1-AS 影响的分子和通路机制，以确定潜在的治疗靶点。据 SickKids 数据，加拿大每 50 名儿童和青少年中就约有 1 人患有 ASD。

“我们的先天倾向在很大程度上被基因‘硬编码’，甚至包括塑造我们如何联系和交流的特征，这让我感到惊讶，”Scherer 说。