东京大学新突破：中性分子提升DNA递送效率

东京都立大学的研究人员设计出一种不带电荷的聚合物分子，能够将DNA运送到生物细胞中，这一进展可能解决基因治疗和疫苗设计中长期存在的障碍。该研究发表在《ACS Applied Bio Materials》上，介绍了一种通过氢键将DNA与中性载体结合的方法，而非依赖带正电荷的分子——后者已知会引发有害的炎症反应。pubs.acs

解决老问题的新方法

基因疗法和基于DNA的疫苗依赖于将遗传物质导入细胞内部，但“裸露”的DNA链本身很难被吸收。几十年来，研究人员一直借助聚阳离子聚合物——带有大量正电荷的分子——来护送质粒DNA穿过细胞膜。虽然这些载体能有效结合带负电荷的DNA，但它们在体内会带来问题：多个阳离子电荷会导致在活体组织中发生非特异性聚集，并可能引发炎症，限制了其临床应用价值。PubMed

东京都立大学浅山实验室的研究团队采取了不同的路线。他们合成了一种胸腺嘧啶末端修饰的聚乙二醇，称为Thy-PEG，不带离子电荷。胸腺嘧啶是DNA中四种核碱基之一，被连接到PEG链的末端——PEG是一种已在医学领域广泛应用的生物相容性聚合物。pubs.acs

退火过程实现分子结合

由于中性分子无法通过静电吸引附着到DNA上，研究人员采用了一种称为退火的工艺。当质粒DNA被温和加热时，其双链结构会部分解旋，暴露出结合位点，使PEG链上的胸腺嘧啶碱基能够与DNA形成氢键。由此形成的结构被称为单核碱基末端复合物(single-nucleobase-terminal complex, SNTC)，研究人员将其称为“独特的无阳离子质粒DNA递送平台”。miragenews

研究团队通过改变Thy-PEG分子与DNA碱基的比例来优化配方。使用5,000道尔顿的PEG链长度和0.5的胸腺嘧啶-碱基比，他们通过肌肉注射将复合物注入小鼠的胫骨前肌中。

小鼠实验结果

实验显示，与单独使用退火裸质粒DNA相比，基因表达提高了多达14倍。由于该载体缺乏引发炎症途径的正电荷，这种方法有望为更安全的基因治疗和DNA疫苗打开大门，避免传统递送系统相关的免疫并发症。eurekalert

这项研究建立在Asayama实验室先前关于单离子和两性离子复合物用于骨骼肌DNA递送的工作基础之上。SNTC平台能否扩展到人类应用还有待检验，但该团队在活体动物中实现有效、无炎症DNA递送的演示，标志着向顺应人体生物学而非对抗它的疗法迈出了一步。EurekAlert!