DNA突变累积或致自身免疫病，精准治疗新路径浮现

周二发表于《自然》杂志的一项研究发现，人体在一生中积累的DNA突变可能会关闭免疫细胞的天然“制动器”，从而可能诱发自身免疫性甲状腺疾病，如桥本甲状腺炎和格雷夫斯病。该研究由韦尔科姆桑格研究所、剑桥大学医院及剑桥大学的研究人员共同完成，为20世纪50年代首次提出的一项假说提供了迄今最有力的证据——并有望开辟出精准治疗的新路径，仅针对“叛变”的免疫细胞，而无需全面抑制整个免疫系统。

研究团队借助NanoSeq——一种由桑格研究所开发的超高精度单分子DNA测序技术——对自身免疫性甲状腺疾病患者的甲状腺组织活检样本进行了分析。他们发现，B细胞（一种在免疫应答中发挥核心作用的白细胞）在每位患者体内的多个克隆中，均独立积累了两个免疫检查点基因——TNFRSF14 和 CD274（又称PD-L1）——的功能缺失性突变。部分克隆携带多达六个驱动突变，这些突变在症状出现前已悄然积累多年，而这一规律此前仅在癌症中被观察到。

这些突变实际上瓦解了阻止免疫系统攻击自身组织的分子“安全阀”。值得注意的是，在癌症免疫治疗中人为灭活上述相同基因，已知会诱发甲状腺自身免疫反应——而研究人员现在发现，此类突变也可在自身免疫病患者体内自然发生。桑格研究所报道

韦尔科姆桑格研究所共同第一作者安德鲁·劳森博士表示：“我们的研究表明，免疫细胞中的体细胞突变可能在自身免疫性疾病中发挥重要作用。这一设想最早于20世纪50年代被提出，但此前我们一直缺乏相应的研究技术。”共同第一作者、现任曼彻斯特克里斯蒂医院临床讲师的潘泰利斯·尼古拉博士指出，若该发现得到证实，“最终有望实现更精准的诊断和治疗，从而改善患者预后”。桑格研究所报道

加文研究所暨新南威尔士大学悉尼分校的克里斯·古德诺教授未参与本项研究，但他称这项研究是“自身免疫性疾病发病机制研究领域的重大飞跃，它改变了一切，解答了许多悬而未决的问题”。桑格研究所报道

自身免疫性疾病影响着全球5%至10%的人口，但目前的治疗手段仍较为粗放，主要依赖广泛抑制免疫系统来发挥作用。研究发现，相关突变呈多克隆性质——分散于众多小型B细胞克隆中，而非集中于某一优势克隆——这意味着未来的疗法需要针对多样化的突变细胞群体。研究团队已在其他自身免疫性疾病中观察到类似规律，但相关结果尚处于初步阶段。该研究的资深作者Iñigo Martincorena博士表示，这一过程“远比我们预期的更为普遍”，并认为这项研究“或许标志着理解自身免疫性疾病新阶段的开始”。