研究揭示阿尔茨海默病进展的细胞临界点

一项大规模新研究揭示了阿尔茨海默病进展中关键的细胞转折点——小胶质细胞从炎症状态向抗原呈递状态的转变，可能是决定患者是否发展成痴呆症的关键。该研究还解释了为什么有些人尽管大脑中存在典型的阿尔茨海默病病理，却能保持认知健康。

研究由VIB、鲁汶大学、英国痴呆症研究所和Muna Therapeutics的科学家共同完成，6月4日发表在《自然·医学》期刊上。研究团队利用空间转录组学和单细胞测序技术分析了人类供体脑组织，绘制了阿尔茨海默病进展的六个不同组织区域，代表了疾病发展的空间连续体。

核心发现是小胶质细胞——大脑中的免疫细胞——在疾病过程中发生了状态转变。早期阶段，小胶质细胞对淀粉样斑块产生炎症反应；而在后期阶段，它们转变为抗原呈递表型，这一转变恰好与tau蛋白缠结和神经元丢失的出现相吻合。

两种不同的韧性机制

最引人注目的发现是某些个体如何抵抗痴呆。80多岁老人：尽管积累了淀粉样斑块，但认知健康者的小胶质细胞仅保持早期反应，从未转入与疾病相关的免疫状态。百岁老人：他们激活了后期小胶质细胞程序，但这种激活与tau蛋白积累及其破坏性效应解耦。

"更好地理解大脑如何抵抗疾病将为预防神经退行性和痴呆的疗法提供新途径，"研究共同资深作者、VIB-鲁汶大学的Mark Fiers表示。

治疗启示

研究表明，小胶质细胞状态转变——特别是TREM2通路——是潜在的治疗靶点。在达到临界点之前，保留有益的早期小胶质细胞反应或阻止其向抗原呈递状态转变，可能最有效。

"这些发现为靶向小胶质细胞状态、延长韧性提供了新机会，而不仅仅是聚焦于清除斑块，"Muna Therapeutics首席科学官Niels Plath说。该公司目前在开展口服TREM2激动剂MNA-001的一期临床试验，该药旨在增强早期阿尔茨海默病中的保护性小胶质细胞功能。