新疗法借脑部液体系统突破血脑屏障

罗切斯特大学医学中心的研究团队开发出一种基因疗法平台，利用脑部天然的液体运输网络——类淋巴系统——将改造后的病毒载体广泛分布到脑组织中，为绕过神经学领域最顽固的障碍之一（血脑屏障）提供了潜在路径。

这项 7 月 8 日发表在《自然·生物技术》（Nature Biotechnology）上的研究描述了一种经过特殊改造的腺相关病毒血清型 5（AAV5）载体，将其注入脑底部的枕大池，并配合高渗治疗以增强脑脊液吸收，在人脑嵌合小鼠中实现了人类胶质细胞的广泛转导，同时最大程度减少了对周围器官的感染。

类淋巴系统传递改造 AAV5 载体示意图

该平台融合了两项创新。首先，研究团队在人脑胶质嵌合小鼠（脑内含有人类胶质祖细胞）中采用体内筛选流程，识别出优先感染人类胶质细胞及其衍生星形胶质细胞和少突胶质细胞的 AAV5 衣壳变体。随后对候选衣壳进行内脏器官过滤，以剔除具有全身性倾向的载体。

其次，研究人员没有采用静脉注射，而是将载体注入脑脊液，并触发全身高渗状态，促使液体进入脑部类淋巴通道。这种方法使 AAV 载体分布到整个脑实质，同时大幅绕过血脑屏障，并减少肝脏暴露（肝脏毒性是传统基因疗法常见问题）。

研究人员认为，该平台对胶质细胞起核心作用的脑白质疾病尤其有价值。潜在应用包括多发性硬化、亨廷顿病、年龄相关白质流失以及罕见的儿童神经胶质疾病。

“经类淋巴递送、衣壳修饰的 AAV5 能够使整个成年小鼠脑内的人类胶质细胞高效转导转基因，且脱靶转导极少。”作者写道。

目前研究仅在老鼠身上进行。将该方法应用于人类患者，需要在更大动物模型上验证安全性和有效性，并最终开展临床试验。不过，这种策略将治疗载体集中在脑内并远离其他器官，同时解决了神经基因疗法长期面临的两大障碍——分布局限和全身毒性。