CRISPR“碎纸机”精准撕碎癌细胞

科学家近日改造出一种CRISPR系统，能够选择性地摧毁癌细胞——通过撕碎它们的遗传物质。这项技术有望成为对抗某些最致命、最难治肿瘤的新武器。研究论文6月8日发表在《自然》杂志上，展示了该系统如何基于单个核苷酸的差异区分癌细胞与健康细胞，然后只消灭病变细胞。

将CRISPR变成杀手

这项研究由创新基因组学研究所Jennifer Doudna实验室的曾敬坤（Jingkun Zeng）领衔。他们改造了一种名为Cas12a2的CRISPR蛋白——不是为了编辑基因，而是为了杀人。与熟悉的、像分子剪刀一样进行精准编辑的Cas9系统不同，Cas12a2的功能更像一台碎纸机。一旦检测到癌细胞特有的目标RNA序列，这种酶就会被激活，开始切割细胞内的所有染色质，引发不可逆的DNA损伤和细胞死亡。

研究团队将系统编程为识别突变p53 mRNA转录物。p53肿瘤抑制因子的突变存在于近一半的癌症中，在卵巢癌、胰腺癌和非小细胞肺癌中高达70%–90%。尽管经过数十年的努力，尚无获批的靶向p53的药物，因此它被称为“不可成药”靶点。

“这是我们第一次如此精准地靶向p53，”曾敬坤告诉《基因工程新闻》（GEN），他指出该系统能区分仅差一个核苷酸的细胞。

从培养皿到小鼠模型

在同时含有健康细胞和癌细胞的细胞培养物中，CRISPR-Cas12a2系统仅在存在突变RNA时启动染色质碎片化和细胞死亡，而拥有健康版本的细胞几乎完全不受影响。随后，研究团队在肺癌和肝癌小鼠模型中验证了治疗效果。

“用化疗或放疗治疗癌症时，本质上是在杀死体内所有分裂细胞，包括健康细胞，”曾敬坤说，“而这项技术的精准度要高得多。”

可编程平台

研究人员表示，该系统的可编程性是其最大优势之一。通过更换新的向导RNA，科学家可以快速调整技术以靶向不同的癌症突变——这一过程远比开发新小分子药物或抗体快。该系统还可以多重化，同时识别多个突变。

“这种方法不仅能靶向我们已知的‘不可成药’癌症，我们还可以轻松快速地适应新的突变，”Doudna说。她因共同发现CRISPR-Cas9而获得2020年诺贝尔化学奖。

将CRISPR系统递送至目标细胞仍是一个挑战，这也是所有基因编辑疗法面临的共同问题。该团队目前正在寻求合作，将这项技术应用于更多癌症类型，包括脑癌、前列腺癌和卵巢癌。