斯坦福团队培育人鼠嵌合大脑，人类细胞替代小鼠皮层

斯坦福大学一个研究团队在《自然》期刊上发表的一项研究中，培育出了一种大脑皮层主要由人类细胞构成的小鼠——即报道所称的"人鼠嵌合大脑"。研究由独立伦理审查监督完成，目标是为目前缺乏有效疗法的精神疾病和神经发育障碍提供新的动物模型，因为其中一些疾病无法在正常小鼠身上研究——小鼠本身不会自然出现这些脑部病症。

如何给人类细胞"腾出空间"

研究人员先通过基因工程手段，让小鼠几乎不发育出自身的大脑皮层，也就是负责高级思维、记忆和感觉处理的"灰质"。具体做法是找到一个几乎在所有皮层细胞中都活跃的基因，用它驱动删除一个细胞分裂时分离染色体所必需的关键基因，从而杀死绝大多数原本会发育成皮层的细胞，使小鼠脑容量减半。为了让"无皮层"小鼠存活，研究人员淘汰了同窝大部分幼崽以保证哺乳资源，延长哺乳期并提供高热量食物；这些小鼠还被处理为免疫缺陷状态，以避免排斥后续植入的人类细胞。

随后，研究人员用人体皮肤细胞"重编程"培育出脑组织样的三维结构，即人脑类器官，将其植入小鼠皮层缺失的区域。超过85%接受移植的小鼠成功整合了移植组织，人类细胞占据了这些小鼠皮层中92%的细胞，分化出皮层已知的所有主要神经元类型，还形成了远距离连接——研究人员在小鼠脊髓中检测到了来自人类细胞的神经突起，神经元之间也出现了同步活动峰。不足在于整体组织性较弱：正常皮层会分层，这些嵌合皮层虽有局部细胞聚集的迹象，但没有形成明显分层。

图：荧光染色下的小鼠脑组织切片，绿色为移植的人脑类器官区域，红色和蓝色为小鼠原有脑组织，来源：arstechnica.com

行为测试与专家反应

术后约六个月，研究人员对小鼠进行了基础行为测试。据 Solidot 报道，移植类器官的皮层缺失小鼠与未移植的皮层缺失小鼠相比，在运动和记忆任务中的表现存在差异；据 BBC 报道，机器学习分类结果显示，这些"人源化皮层"小鼠的行为模式自成一类，与正常小鼠和无皮层小鼠均不同，体重也介于两者之间。团队负责人 Sergiu Pașca 教授在新闻发布会上表示，这些小鼠"表现基本和（正常）小鼠一样"，"没有任何增强"。

多位未参与研究的学者发表了评价。圣安德鲁斯大学神经科学家 Ilary Allodi 认为这项工作"令人印象深刻"，尤其是移植小鼠体内自发形成了原本只存在于人类和灵长类大脑中的细胞类型，她将小鼠比作"孵化器"。爱丁堡大学生物伦理学者 Sarah Chan 表示，没有迹象显示这些小鼠"像人类一样思考"，但研究促使人们思考改变动物认知意味着什么。同校神经科学家 James Ainge 指出，这些小鼠的可用性可能"有限"，部分原因在于培养活体人脑组织涉及的伦理问题。

接下来

Pașca 表示，对于癫痫、自闭症和脑瘫等复杂疾病，这一模型有潜力带来"变革性"的研究手段，因为精神类疾病的临床试验成功率是所有领域中最低的之一。研究人员称，这些在严格伦理和福利准则下培育的小鼠，未来很可能会被少数实验室用于研究少数几种具体的脑部疾病；至于具体用于哪些疾病、何时启动，报道均未说明。