哈佛团队发现治疗镰状细胞病的新基因通路

来自波士顿儿童医院、丹娜-法伯癌症研究所及博德研究所的联合研究团队发现了一条可激活胎儿血红蛋白（HbF）的全新基因通路。该发现发表于《自然》（Nature）期刊，为镰状细胞病和β-地中海贫血的治疗开辟了全新方向。

研究团队明确了 BACH2-NRF2 轴这一调节机制，该通路独立于现有已获批疗法所靶向的 BCL11A 基因。

胎儿血红蛋白的全新“刹车”机制

该研究由医学博士 Vijay Sankaran 领导，分析了来自欧洲、非洲和亚洲人群共计超过 28000 人的全基因组关联数据。分析在 12 个基因组区域中发现了 91 个遗传关联，其中最强的新信号之一指向了转录因子 BACH2。此前 BACH2 多与自身免疫和过敏性疾病相关，从未被证实与血红蛋白调控存在联系。

研究人员发现，BACH2 在人体中扮演了胎儿血红蛋白生成的“刹车”角色。正常生理状态下，BACH2 会结合在γ-珠蛋白启动子上，阻断转录激活因子 NRF2 的结合。当 BACH2 表达降低或受到抑制时，NRF2 便能结合到γ-珠蛋白的调控元件上，从而开启胎儿血红蛋白的表达。

在针对造血干细胞的实验室实验中，通过短发夹 RNA（shRNA）敲低、碱基编辑或小分子抑制剂抑制 BACH2，均能在不破坏正常红细胞分化的情况下显著提高胎儿血红蛋白水平。

独立于现有基因疗法

这一发现具有重要的临床治疗潜力，因为 BACH2-NRF2 轴的作用机制完全独立于 BCL11A 通路。2023 年 12 月获批用于治疗镰状细胞病的 CRISPR 基因编辑疗法 Casgevy（由 Vertex Pharmaceuticals 与 CRISPR Therapeutics 联合开发）正是以 BCL11A 为靶点。

新研究表明，同时耗竭 BACH2 和 BCL11A 会对γ-珠蛋白的表达产生叠加增益效果。这意味着同时靶向这两条通路有望为患者带来更大的临床获益。

Sankaran 表示：“近 20 年前，人类遗传学研究指引我们发现了 BCL11A，并最终开辟了基因治疗之路。令人兴奋的是，同样的研究方法如今依然能揭示重新开启胎儿血红蛋白表达的全新机制。”

迈向新一代疗法

Sankaran 指出，目前正处于开发阶段的某些镰状细胞病小分子药物可能正是通过靶向 BACH2 通路发挥作用，新发现阐明了该通路调控胎儿血红蛋白的具体分子机制。

研究团队计划开展进一步研究，评估在患者体内安全靶向该通路的可行性，并探索在γ-珠蛋白启动子处进行碱基编辑与 BCL11A 靶向策略联合应用是否能带来更优的临床效果。