消失的CD47们：明星靶点为何接连折戟

留守CD47牌桌的药企越来越少。

四个月前，辉瑞在其季度业绩及管线更新中，将CD47药物maplirpacept移出开发名单。至此，辉瑞23亿美元收购Trillium所获得的CD47资产全部出局。翻看一些上市药企的年报也能发现，此前重点推介的CD47项目，笔墨正在不断缩减。

辉瑞不是第一个撤退的巨头。吉利德曾以约49亿美元收购FortySeven，拿下当时全球进展最快的CD47单抗magrolimab。早期MDS和AML试验中，它联合阿扎胞苷曾展现出高达91%的总缓解率，被寄予厚望。但ENHANCE-3研究显示，在接受阿扎胞苷＋维奈克拉治疗的AML患者中加入magrolimab，既不能改善总生存期，反而增加了死亡风险。吉利德随后提交了停药申请。

2025年才是CD47的至暗时刻。4月，ALX Oncology宣布其CD47抑制剂evorpacept与K药联用的两项II期临床未达主要终点；6月，辉瑞也因患者招募困难，终止了maplirpacept在一项II期淋巴瘤研究。海外CD47最后的“堡垒”，接连倒下。

CD47为何难成药

CD47的困境，本质上是毒性与疗效难以兼得。

CD47广泛表达于正常细胞，尤其是红细胞。阻断CD47-SIRPα通路，能解除肿瘤细胞的“别吃我”保护，但也可能误伤正常血细胞；高亲和力的CD47抗体又容易被中和，引发“抗原沉默”，迫使临床使用更高剂量，进而带来贫血、血小板减少等严重血液毒性。

为此，各方做过多轮分子改造，结果仍不理想。辉瑞的maplirpacept是SIRPα-IgG4融合蛋白，试图以更弱的结合力降低毒性，结果疗效不足，不得不把剂量推到24 mg/kg，仍有30%的血小板减少。ALX的evorpacept保留高亲和力结合域、让Fc失活，安全性设计更激进，但联合K药治疗头颈鳞癌依然未达终点。Arch Oncology的AO-176同样改造了Fc段，临床试验中仍有33%患者出现血小板减少、22%出现贫血。疗效与毒性之间的平衡线，始终找不到。

坚守者的数据与疑虑

不过，牌桌上仍有人继续加注。

evorpacept转向联合疗法，在HER2阳性胃癌的随机II期ASPEN-06中，确认HER2阳性患者的客观缓解率（ORR）为48.9%，对照组为24.5%；中位缓解持续时间为15.7个月对9.1个月。但FDA并没有给出高度评价，毕竟同适应症还有Enhertu这座大山。

国内方面，康方生物的AK117是新一代CD47抗体，通过分子设计降低红细胞凝集等问题。其II期数据显示，初治AML患者接受AK117＋阿扎胞苷＋维奈克拉治疗的ORR为80.0%，对照组为66.7%；CRc持续时间为10.4个月对6.5个月。但对照组6.5个月的数据弱于历史标准治疗中的14.7个月，让数据含金量受到质疑。安全性上，两组≥3级治疗相关不良事件发生率分别为96.7%和93.3%，均有43.3%的患者出现≥3级贫血——AK117没有明显加重贫血，却也没有消除CD47类药物固有的血液毒性负担。目前康方已启动AK117联合AK112的三项III期研究。

宜明昂科的IMM01进度相当。这款IgG1 Fc融合蛋白在D1结构域引入突变并去除糖基化位点，以降低与红细胞的结合。其联合阿扎胞苷治疗初治CMML的III期研究已完成173例全部入组；此前II期数据显示，ORR为72.7%对37.5%，CR率为27.3%对8.3%。

不要被“下一代PD-1”叙事掩盖

这些坚守者的努力可能带来转机，也可能是又一次失望。但CD47已经给行业留下足够深刻的教训：不要被“下一代PD-1”的叙事掩盖风险。

肿瘤免疫不只是“踩油门”，还有“刹车”。继T细胞之后，人们发现巨噬细胞同样有“刹车”，CD47随即被捧为下一个超级靶点。可事实证明，免疫系统远比想象中复杂。

CD47不只通过SIRPα传递信号，还与整合素、VEGFR2、CD36、FAS等受体通路相互交织；更关键的是，它在动物模型中展现的抗肿瘤活性，未能在人体中复现。2026年《Science》一项全基因组CRISPR筛选研究发现，CD47对小鼠巨噬细胞的吞噬抑制作用明显，但在人源巨噬细胞中作用非常有限。研究团队进一步指出，AML细胞表面CD43的糖基化/唾液酸化，是限制人源巨噬细胞吞噬的更重要机制。

换言之，人体控制巨噬细胞“别吃我”的开关，远不止CD47-SIRPα这一条通路。对未知风险选择无视，才是创新药开发最危险的地方；一个靶点的失败或许可以接受，但过度乐观带来的产业误判，代价要昂贵得多。