科学家开发系统化方法，加速分子胶药物发现

研究人员开发出一种突破性方法，将分子胶药物的发现从偶然驱动的过程转变为理性化、可规模化的工作流程。该方法于2月16日发表在《自然-化学生物学》上，已经获得了一种能选择性破坏急性白血病相关蛋白的化合物。

维也纳AITHYRA生物医学人工智能研究所科学主任兼CeMM分子医学研究中心兼职首席研究员Georg Winter与加利福尼亚州拉霍亚斯克里普斯研究所副教授Michael Erb之间的研究合作，解决了药物开发中的一个长期挑战。分子胶通过迫使致病蛋白与细胞的天然废物处理机制相互作用，从而导致其被清除。然而，几乎所有此类化合物都是意外发现的，这限制了它们的治疗潜力。

这种新方法从已知能够结合目标蛋白的小分子开始。研究人员随后系统性地附加数千种不同的分子构建模块，以创建能够重塑蛋白质表面的化学变体，从而可能实现新的蛋白质-蛋白质相互作用。利用高通量化学合成技术，该团队测试了3,163种结构多样的化合物。

“我们的方法将高通量化学与细胞中的功能测试相结合，”该研究的共同第一作者、Winter实验室的博士生Miquel Muñoz i Ordoño说道。“这使我们能够以以前不切实际的规模探索化学多样性，同时立即看到哪些化合物具有预期的生物学效应”。

作为概念验证，研究人员将重点放在ENL上，这是某些急性白血病中的核心蛋白。从他们的化合物库中，团队鉴定出dHTC1，这是一种分子，通过招募CRL4 CRBN泛素连接酶复合物，在白血病细胞中触发对ENL的高效、选择性和立体化学依赖性降解。

“这种协同作用模式是分子胶既强效又具有选择性的原因，”Winter解释道。“该化合物只有在正确的分子环境中才会激活，这有助于限制不必要的副作用”。

这些发现的意义不仅限于ENL蛋白。细胞内约80%的蛋白质缺乏传统药物所需的结合口袋，这使得它们成为“不可成药”的靶点。分子胶通过劫持细胞的蛋白质降解系统来消除致病蛋白，无论这些蛋白质的结构如何，都能发挥作用。

“我们的目标是以一种理性且可扩展的方式，让邻近诱导药物变得可发现，”Winter说道。“从长远来看，这可能为那些以前被认为不可成药的蛋白质开辟全新的治疗机会。”