氨基酸混合物大幅提升mRNA和CRISPR递送效率

Biohub的一组科学家发现，将三种常见氨基酸与脂质纳米颗粒（COVID-19 mRNA疫苗所使用的递送技术）共同注射，可以将细胞的mRNA递送效率提高20倍，并将单次给药的CRISPR基因编辑效率从约25%提高到近90%。这项研究于周三发表在《科学·转化医学》上。

这项由王宗杰（Daniel Zongjie Wang）和莎娜·O·凯利（Shana O. Kelley）领导的发现，为基因医学中最棘手的障碍之一提供了一个极为简单的解决方案：脂质纳米颗粒（LNPs）在实验室培养皿中的效果远好于在活体生物体内的表现。phys

Image 5: Simple 'cocktail' of amino acids dramatically boosts power of mRNA therapies and CRISPR gene editing

代谢瓶颈，而非设计缺陷

Biohub团队并没有尝试设计更好的纳米颗粒，而是研究了为什么体内细胞吸收脂质纳米颗粒（LNP）的能力远不如在标准实验室条件下培养的细胞。他们发现，当细胞在模拟人体血浆营养匮乏环境的培养基中培养时，LNP的摄取率下降了50%至80%。phys

代谢分析将问题追溯到氨基酸代谢通路受抑制。王说：“该领域在工程化纳米颗粒上投入了巨大努力。然而我们发现，细胞自身的代谢状态同样重要——而且是方程式中可以解决的一部分。”phys

通过系统筛选，该团队确定了蛋氨酸、精氨酸和丝氨酸的优化补充组合，可以恢复并增强细胞摄取通路。这种氨基酸组合在肌肉注射、气管内和静脉注射等递送途径中均有效，且无论使用何种特定脂质配方或mRNA载荷都能发挥作用。phys

在对乙酰氨基酚诱导的急性肝衰竭小鼠模型中，单独使用携带生长激素mRNA的脂质纳米颗粒（LNPs）治疗时，存活率仅为33%。而添加氨基酸补充剂后，所有小鼠均存活，治疗性蛋白水平提高了近九倍，肝损伤标志物降至接近健康水平。

在另一组针对肺组织的CRISPR-Cas9实验中，不添加补充剂的单次给药编辑效率为20%至30%。添加氨基酸混合物后，这一数字提升至85%至90%——对于囊性纤维化等需要在肺部进行高效基因校正的疾病而言，这一结果可能具有变革性意义。

该补充剂由药用级氨基酸组成，这些氨基酸已经实现工业规模生产，并被广泛认为是安全的。与需要重新设计纳米颗粒或对靶细胞进行基因改造的方法不同，这种混合物可以简单地添加到现有的脂质纳米颗粒（LNP）注射缓冲液中。“任何正在开发的LNP制剂都有可能从我们的方法中受益，”Kelley说。phys

Image 5: Simple 'cocktail' of amino acids dramatically boosts power of mRNA therapies and CRISPR gene editing